VALPROATE DE SODIUM ARROW 200 mg/ml, solution buvable, boîte de 1 flacon (+ mesurette graduée) de 40 ml

Chez l'adulte: soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

· traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut ;

· traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant: soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

· traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut ;

· traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant:

· prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Adolescents et hommes en âge de procréer

Il est recommandé que le traitement par valproate soit instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à l'administration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

Posologie moyenne par 24 heures :

· nourrissons et enfants : 30 mg par kg (les formes sirop, solution buvable ou granulés à libération prolongée seront de préférence utilisées) ;

· adolescents et adultes : 20 à 30 mg par kg (les formes comprimés ou comprimé chrono ou granulés à libération prolongée seront de préférence utilisées).

La prescription doit s'effectuer exclusivement en milligrammes.

Le flacon de solution buvable est accompagné d'une seringue pour administration orale. Les traits de graduation indiquent les doses exprimées en milligrammes (une graduation tous les 25 mg, de 50 mg à 400 mg).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, il pourra être nécessaire de l'augmenter. Le valproate de sodium est dialysable (voir rubrique Surdosage). La posologie doit être modifiée selon la surveillance clinique du patient (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Voie orale.

Administrer la solution buvable uniquement avec la seringue pour administration orale (avec le nom VALPROATE DE SODIUM ARROW 200 mg/mL, solution buvable inscrit sur le corps de la seringue) présente dans la boîte.

La dose quotidienne est à administrer de préférence au cours des repas :

· en 2 prises chez les patients de moins de 1 an ;

· en 3 prises chez les patients de plus de 1 an.

La solution sera absorbée après dilution dans un peu de boisson non gazeuse.

Mise en route du traitement

· S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement le valproate de sodium pour atteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

· S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'ascension de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en une semaine environ.

· En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Malformation congénitale
• Anémie
• Thrombopénie
• Leucopénie
• Pancytopénie
• Aplasie médullaire
• Aplasie de la lignée rouge

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥ 1 % - < 10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % - < 1 %) ; Rare (≥ 0,01 % - < 0,1 %) ; Très rare (< 0,01 %) ; Indéterminée (ne peut être estimée d'après les données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

· Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des
cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte
systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En
cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le
contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie
de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette
thrombopénie.

· Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

· Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

· Fréquent : prises de poids*.

·
Rare : diminution d'au moins un facteur de coagulation, tests de
coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine,
allongement du temps de céphaline activé, allongement du temps de
thrombine, augmentation de l'INR) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

*les
prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des
ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une
surveillance attentive (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections du système nerveux

· Très fréquent : tremblements.

·
Fréquent : troubles extrapyramidaux**, stupeur*, sédation, convulsion*,
troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou
vertigineuses.

· Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles**, ataxie, paresthésie.

·
Rare : diplopie, troubles cognitifs d'installation insidieuse et
progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel)
réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du
traitement**.

*Des cas d'états
stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire
(encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à
l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états
surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou
topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de
valproate.

**Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie d'atrophie cérébrale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

· Fréquent : pertes d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent : nausées.

·
Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie
gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent
survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent
en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

· Peu fréquent : pancréatite dont l'évolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquent : incontinence urinaire.

· Peu fréquent : insuffisance rénale.

· Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de l'ongle et du lit de l'ongle.

·
Peu fréquent : angio-oedème, réactions cutanées, troubles capillaires
(tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des
cheveux, pousse anormale des cheveux).

·
Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

·
Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone
anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné,
alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux d'hormones
androgènes).

· Rare : hypothyroïdie (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Fréquent : hyponatrémie.

· Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), obésité.

*Une
hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests
biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de
polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois,
des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller
jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des
investigations complémentaires (voir les rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Troubles du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie et Patients à risque d'hypocarnitinémie »).

· Fréquence indéterminée : hypocarnitinémie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incluant kystes et polypes)

· Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

· Fréquent : hémorragie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

· Peu fréquent : vascularite cutanée, essentiellement vascularite leucocytoclasique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Peu fréquent : hypothermie, oedème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

· Fréquent : hépatopathies (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein

· Fréquent : irrégularités menstruelles.

· Peu fréquent : aménorrhées.

· Rare : troubles de la fertilité masculine (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement), ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·
Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie,
ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par
valproate de sodium. Le mode d'action de VALPROATE DE SODIUM ARROW sur
le métabolisme osseux n'est pas connu.

· Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections psychiatriques

· Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.

· Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, difficultés d'apprentissage*.

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Population pédiatrique

Le
profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est
comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont
plus graves ou sont principalement observés dans la population
pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique
sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant
l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier
de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les
troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité
psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement
observés dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

• Grossesse
• Absence de contraception féminine efficace
• Absence de contraception masculine
• Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
• Hépatite
• Antécédent familial d'hépatite sévère
• Porphyrie hépatique

· Femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

· Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

· Hypersensibilité à la substance active, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

· Hépatite aiguë.

· Hépatite chronique.

· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

· Porphyrie hépatique.

· Patient ayant des troubles connus du cycle de l'urée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Patient présentant une déficience systémique primaire en carnitine, non corrigée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Patients à risque d'hypocarnitinémie »)

· Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l'enzyme mitochondriale polymérase  gamma (POLG), par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d'avoir un trouble lié à la POLG (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Association au millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Aggravation de l'épilepsie
• Asthénie
• Anorexie
• Abattement
• Somnolence
• Vomissement
• Douleur abdominale

Mises en garde spéciales

Programme de prévention de la grossesse

Le
valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de
malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez
les enfants exposés in utero au valproate (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin
et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou
d'intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n'est
possible, se conformer au programme de prévention de la grossesse
ci-après.

VALPROATE DE SODIUM ARROW est contre-indiqué dans les cas suivants :

· chez les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques Contre-indications et Fertilité, grossesse et allaitement) ;

·
chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du
programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques Contre-indications et Fertilité, grossesse et allaitement).

Conditions du programme de prévention de la grossesse

Le prescripteur doit s'assurer que :

·
les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en
impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son
engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer
qu'elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire
ces risques ;

· le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ;

·
la patiente a bien compris et pris conscience des risques de
malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y
compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate;

·
la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse
avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de
besoin ;

· la patiente a été
conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à
la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de
détails, voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré),
sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ;

· la patiente comprend la nécessité
qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de
l'épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le
traitement ;

· la patiente comprend
la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une
grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des
options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant
d'arrêter la contraception ;

· la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ;

· la patiente a reçu la brochure d'information patiente ;

·
la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions
nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel
d'accord de soins).

Ces conditions
concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives,
sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons
incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse.

Enfants de sexe féminin

·
Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des
enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le
médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations
surviennent chez l'enfant de sexe féminin qui utilise du valproate.

·
Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des enfants de
sexe féminin ayant leurs premières menstruations, reçoivent une
information complète sur les risques de malformations congénitales et
de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques,
pour les enfants exposés au valproate in utero.

·
Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont
apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer
annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager
l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est
le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception
efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de
la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être
faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif
chez les enfants de sexe féminin, et cela avant la puberté ou l'âge
adulte.

Test de grossesse

Une
grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par
valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez
les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse
négatif (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25
mUI/mL), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute
possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.
Ce test de grossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant
le traitement.

Contraception

Les
femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser
une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée
du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une
information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des
conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de
contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace
(de préférence une méthode dont l'efficacité ne dépend pas de
l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou
deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode
barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de
contraception, les situations individuelles doivent être examinées au
cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de
garantir son engagement et son observance des mesures choisies.
L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent
être suivis, même en cas d'aménorrhée.

Médicaments contenant des oestrogènes

Une
utilisation concomitante avec des médicaments contenant des
oestrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des
oestrogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de
l'efficacité du valproate (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique
(contrôle de l'épilepsie) à l'initiation ou à l'arrêt des médicaments
contenant des oestrogènes.

A l'inverse, le valproate ne réduit pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le
médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le
traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le
traitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste
doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de
l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et
doit s'assurer que la patiente a compris son contenu. Le formulaire
d'accord de soins doit être dûment complété et signé par le
prescripteur et la patiente (ou son représentant légal).

Planification de grossesse

Chez
les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste
expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le
traitement par valproate et envisager l'ensemble des options
thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour
passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et
cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra
recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le
valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre
une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas de grossesse

En
cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit
être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de
réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options
alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au
valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un
médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et
conseil (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Le pharmacien doit s'assurer que

· La carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu.

·
Les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le
traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin
spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Documents d'information

Afin
d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute
exposition foetale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché leur fournit des documents d'information visant à
renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité
(malformations congénitales) et foetotoxicité (troubles
neuro-développementaux) du valproate et de délivrer des recommandations
aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate,
ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse.
Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être
fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Un
formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment
complété et signé au moment de l'instauration du traitement et lors de
chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin
spécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

Utilisation chez les adolescents et hommes en âge de procréer

Une
étude observationnelle rétrospective suggère une augmentation du risque
de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont le père a
été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception
comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou
lévétiracétam (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Par
mesure de précaution, le prescripteur doit informer les adolescents et
hommes en âge de procréer de ce risque potentiel (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) et discuter avec eux :

·
de la nécessité de mettre en place des mesures contraceptives efficaces
pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après
l'arrêt de celui-ci, y compris pour leur partenaire ;

·
de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et
au moins trois mois après l'arrêt du valproate (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Le
traitement par valproate chez les adolescents et hommes en âge de
procréer doit être régulièrement réévalué par le prescripteur afin de
déterminer si le valproate reste le traitement le plus approprié. Pour
les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant, des
alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées avec
les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées au cas
par cas. Il est recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé
dans la prise en charge de l'épilepsie.

Des
documents de réduction des risques sont disponibles pour les
professionnels de santé ainsi que pour les adolescents et hommes en âge
de procréer. Un guide patient doit être fourni aux adolescents et
hommes en âge de procréer utilisant du valproate. 

Convulsions aggravées

Comme
avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être
suivie, au lieu d'une amélioration, d'une aggravation réversible de la
fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l'état de mal
épileptique) ou de l'apparition de nouveaux types de convulsions chez
le patient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au
patient de consulter immédiatement son médecin (voir rubrique Effets indésirables). Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables) ou d'un surdosage.

Ce
médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il
convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette
même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par
exemple : divalproate, valpromide).

Atteintes hépatiques graves

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les
nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une
épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions
cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique
congénitale, incluant des troubles mitochondriaux tels qu'une
déficience en carnitine, des troubles du cycle de l'urée, des mutations
POLG (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
ou une maladie dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés
à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue
de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans
la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées
pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le
diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En
particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les
patients à risque (voir « Conditions de survenue ») 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

·
d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement
d'apparitions soudaines tels qu'asthénie, anorexie, abattement,
somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs
abdominales ;

· d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il
est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un
enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une
consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique
immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Une
surveillance des fonctions hépatiques doit être effectuée avant le
début du traitement et régulièrement pendant les 6 premiers mois du
traitement, en particulier chez les patients à risque.

En
cas de modification des traitements associés connus pour leur toxicité
hépatique (augmentation de la dose ou nouveau traitement), la
surveillance hépatique biologique doit être mise en place de nouveau
(voir également la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions sur le risque d'atteinte hépatique avec les dérivés salicylés, les autres anticonvulsivants incluant le cannabidiol).

Parmi
les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et
notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La
confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il
s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative
du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la
bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),
doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par
prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils
utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des
cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très
rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et
l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant
particulièrement exposés à ce risque.

Les
pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez
le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère,
des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En
cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de
manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou
anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas
d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en
mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Idées et comportements suicidaires

Des
idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients
traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une
méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo
portant sur des antiépileptiques a également montré une légère
augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les
causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles
n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le
valproate.

Par conséquent les
patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et
de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être
envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel
soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes
d'idées et de comportements suicidaires.

Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le
valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la
maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de l'ADN
mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant l'enzyme
mitochondriale polymérase ? (POLG).
Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë induite par le
valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez
les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques
causés par des mutations du gène POLG, par exemple le syndrome
d'Alpers-Huttenlocher.

Des troubles
liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant
des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la
POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une
épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique
à la présentation, des retards développementaux, une régression
psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une
myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine
compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de
tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué,
conformément à la pratique clinique actuelle (voir rubrique Contre-indications).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec la lamotrigine et/ou aux pénems (carbapénèmes) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des
troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à une
imagerie d'atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi être
confondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson.
Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Précautions d'emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Atteintes hépatiques graves - Détection »).

Il
est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peut
observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée,
isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe
clinique.

Dans ce cas, il est
conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier
taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et
de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

Un
examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement
et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement,
puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu'avant une
intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements
spontanés (voir rubrique Effets indésirables).

Chez
l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des
concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la
posologie en conséquence.

Troubles du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie

Ce
médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficit
enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée
à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients
(voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Patients à risque d'hypocarnitinémie et Atteintes hépatiques graves »).

Patients à risque d'hypocarnitinémie

L'administration
du valproate peut déclencher la survenue ou l'aggravation d'une
hypocarnitinémie pouvant entraîner une hyperammoniémie (susceptible de
causer une encéphalopathie hyperammoniémique). D'autres symptômes tels
qu'une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une
myopathie incluant une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse, un syndrome
de Fanconi ont été observés, principalement chez les patients
présentant des facteurs de risque d'hypocarnitinémie ou une
hypocarnitinémie préexistante.

Les
patients présentant un risque accru d'hypocarnitinémie symptomatique
lorsqu'ils sont traités par valproate sont les patients présentant des
troubles métaboliques, y compris des troubles mitochondriaux liés à la
carnitine (voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
« Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou
suspectée et Troubles du cycle de l'urée et risque
d'hyperammoniémie »), les patients ayant une altération de
l'apport nutritionnel en carnitine, les patients de moins de 10 ans et
les patients traités de manière concomitante par des médicaments
conjugués au pivalate ou par d'autres antiépileptiques.

Les
patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler immédiatement
tout signe d'hyperammoniémie, tel qu'une ataxie, une altération de la
conscience, des vomissements. Une supplémentation en carnitine doit
être envisagée lorsque des symptômes d'hypocarnitinémie sont observés.

Les
patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine et
une hypocarnitinémie corrigée ne peuvent être traités par valproate que
si les bénéfices du traitement par valproate sont supérieurs aux
risques encourus pour ces patients et en l'absence d'une alternative
thérapeutique. Chez ces patients, une surveillance de la carnitine doit
être mise en place.

Les patients
présentant une déficience sous-jacente en carnitine
palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être avertis du risque
accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une
supplémentation en carnitine doit être envisagée chez ces patients.
Voir aussi les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage.

Bien
que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement
des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet
présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction
du rapport bénéfice/risque.

A
l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du
risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement
diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L'excrétion
du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de
corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux
positifs chez les patients diabétiques.

La prise d'alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par VALPROATE DE SODIUM ARROW.

Enfants

Chez
l'enfant de moins de 3 ans, il est recommandé de n'utiliser le
valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt
thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite
chez les patients de cette classe d'âge avant l'instauration du
traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Atteintes hépatiques graves » et également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez
l'enfant de moins de 3 ans, éviter la prescription simultanée de
dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir
également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et du risque hémorragique.

Chez
les enfants présentant des antécédents hépato-digestifs inexpliqués
(anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou
coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès
néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment
une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant
tout traitement par le valproate.

Excipient à effet notoire

Ce
médicament contient 13,88 mg de sodium pour 100 mg de valproate de
sodium, ce qui équivaut à 0,7 % de l'apport alimentaire quotidien
maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

Traitement

En cas de surdosage en valproate entraînant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d'ammonium.

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) :

· pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée ;

· chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.

Utilisation chez les adolescents et hommes en âge de procréer : voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales » et le paragraphe « Adolescents et hommes en âge de procréer » ci-après.

Grossesse et femmes en âge de procréer

Tératogénicité et effets neuro-développementaux suite à une exposition in utero

Chez les femmes, l'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie avec d'autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux, à la fois en monothérapie et en polythérapie avec le valproate, par rapport à la population non exposée au valproate. Il a été montré que le valproate traverse la barrière placentaire chez l'animal et chez l'Homme (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez l'animal, des effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Malformations congénitales suite à une exposition in utero

Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) a montré qu'environ 11 % des enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformations congénitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeures rencontré dans la population générale (environ 2-3 %).

Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants exposés in utero à une polythérapie d'antiépileptiques incluant le valproate est plus élevé que celui lié à une polythérapie d'antiépileptiques sans le valproate.

Ce risque est dose-dépendant lors d'une monothérapie avec le valproate et les données disponibles suggèrent qu'il est dose-dépendant lors d'une polythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risque n'a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

L'exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficit auditif ou une surdité due aux malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral(e) et bilatéral(e). Les évolutions n'ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque les évolutions sont rapportées, il n'y pas eu de rétablissement dans la majorité des cas.

L'exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d'autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle.

Troubles neuro-développementaux suite à une exposition in utero

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero.

Le risque de troubles neuro- développementaux (y compris l'autisme) semble dose-dépendant lorsque le valproate est utilisé en monothérapie mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque.

Lorsque le valproate est administré en polythérapie avec d'autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez l'enfant ont également été significativement augmentés par rapport à ceux de la population générale ou ceux nés de mères épileptiques non traitées.

La période à risque de ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque pendant toute la grossesse ne peut être exclue.

Lorsque le valproate est administré en monothérapie, les études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles provenant d'une étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles du spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l'étude.

Des données disponibles provenant d'une autre étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de développer le trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l'étude.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par VALPROATE DE SODIUM ARROW ne doit pas être utilisé sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n'est possible, VALPROATE DE SODIUM ARROW ne peut être instauré qu'à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), notamment :

· qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL négatif à l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

· qu'elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;

· et qu'elles soient informées des risques liés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement).

Médicaments contenant des oestrogènes

Les médicaments contenant des oestrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des oestrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si une grossesse est envisagée

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception soit arrêtée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse.

A titre d'information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives.

Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l'enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte :

· il est indispensable d'utiliser la dose minimale efficace ;

· il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :

· une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations.

Avant l'accouchement

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

· De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

· Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

· Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

· Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Suivi post-natal/chez l'enfant

En cas d'exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Adolescents et hommes en âge de procréer 

Risque potentiel de troubles neuro-développementaux chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception

Une étude observationnelle rétrospective conduite dans 3 pays nordiques suggère une augmentation du risque de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (de 0 à 11 ans) nés de père traité par valproate en monothérapie dans les 3 mois précédant la conception comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam en monothérapie, avec un Hazard Ratio (HR) ajusté de 1,50 (IC à 95 % : 1,09-2,07). Le risque cumulé ajusté de TND était compris entre 4,0 % et 5,6 % dans le groupe valproate contre 2,3 % à 3,2 % dans le groupe composite lamotrigine/ lévétiracétam. Le nombre de patients inclus dans l'étude n'était pas suffisant pour étudier les associations avec des sous-types spécifiques de TND.

Les limites de l'étude incluaient un facteur potentiel de confusion lié à l'indication et des différences dans la durée de suivi des groupes d'exposition. La durée moyenne de suivi des enfants du groupe valproate était comprise entre 5 et 9,2 ans contre 4,8 et 6,6 ans pour les enfants du groupe lamotrigine/ lévétiracétam. Un risque accru de TND chez les enfants de pères traités par valproate dans les 3 mois précédant la conception est possible, cependant le lien de causalité avec le valproate n'est pas confirmé. En outre, l'étude n'a pas évalué le risque de TND chez les enfants nés d'hommes arrêtant le valproate pendant plus de 3 mois avant la conception (c'est-à-dire permettant une nouvelle spermatogenèse sans exposition au valproate).

Par mesure de précaution, le prescripteur doit informer les adolescents et hommes en âge de procréer de ce risque potentiel et discuter avec eux :

· de la nécessité de mettre en place des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l'arrêt de celui-ci, y compris pour leur partenaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;

· de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l'arrêt du valproate.

Le traitement par valproate chez les adolescents et hommes en âge de procréer doit être régulièrement réévalué par le prescripteur afin de déterminer si valproate reste le traitement le plus approprié. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées avec les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées au cas par cas. Il est recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'épilepsie si nécessaire.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique Effets indésirables).

La décision d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par VALPROATE DE SODIUM ARROW doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique Effets indésirables).

Chez l'homme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique Effets indésirables). Dans quelques cas, ces troubles de la fertilité sont réversibles après au moins 3 mois d'arrêt du traitement. Dans un nombre limité de cas, il a été rapporté qu'une réduction importante de la posologie est susceptible d'améliorer la fertilité. Cependant, dans d'autres cas, la réversibilité de ces troubles de la fertilité masculine n'est pas connue

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, code ATC : N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anti-convulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

• Forme pharmaceutique : Solution buvable
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : N03AG01
• Classe pharmacothérapeutique : Valproïque acide
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste II).Les médicaments sur liste II (cadre vert sur la boîte) peuvent être délivrés plusieurs fois à partir de la même ordonnance pendant 12 mois, sauf indication contraire du prescripteur.Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63476258
• Laboratoire titulaire AMM : Arrow generiques (28/01/2011)
• Laboratoire exploitant : Arrow generiques

Sources :