VIMPAT 10 mg/ml, solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Vimpat est indiqué en monothérapie et en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

Posologie

Le
traitement par lacosamide peut être initié soit par voie orale, soit
par voie intraveineuse. La solution pour perfusion constitue une
alternative chez les patients pour lesquels l'administration orale est
temporairement impossible. La durée totale du traitement par lacosamide
en intraveineuse dépend de l'appréciation du médecin traitant,
l'expérience acquise durant les essais cliniques avec deux perfusions
de lacosamide par jour va jusqu'à cinq jours. Il est possible de passer
directement de la voie orale à la voie intraveineuse ou inversement,
sans ajustement posologique. La dose quotidienne totale et
l'administration deux fois par jour doivent être maintenues. Les
patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque, traités
en association avec des médicaments allongeant l'espace PR, ou ayant
une cardiopathie sévère (ex. : antécédents d'infarctus du myocarde ou
insuffisance cardiaque) doivent être suivis attentivement lorsque la
dose de lacosamide est supérieure à 400 mg /jour. (Voir Méthode
d'administration ci-dessous et section 4.4).

Le lacosamide doit être pris deux fois par jour (habituellement une fois le matin et une fois le soir).

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus et adultes

Le
tableau suivant résume la posologie recommandée pour les adolescents et
les enfants pesant 50 kg ou plus, et pour les adultes. Le tableau
ci-dessous présente des informations supplémentaires.

	Monothérapie	Traitement en association
Dose initiale	100 mg/jour ou 200 mg/jour	100 mg/jour
Dose de charge unique (si applicable)	200 mg	200 mg
Titration (paliers progressifs)	50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) à intervalle d'une semaine	50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) à intervalle d'une semaine
Dose maximale recommandée	jusqu'à 600 mg/jour	jusqu'à 400 mg/jour

Monothérapie

La
dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être
augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois
par jour après une semaine.

Le
traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide
deux fois par jour, en fonction de l'évaluation par le médecin de la
nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirables potentiels.

En
fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut
être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour)
jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois
par jour (600 mg/jour).

Chez
les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayant
besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie
recommandée en association ci-dessous doit être suivie.

Traitement en association

La
dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être
augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois
par jour après une semaine.

En
fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut
être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100
mg/jour), jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg
(200 mg deux fois par jour).

Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge

Le
traitement peut aussi être instauré par une dose de charge unique de
200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d'une posologie d'entretien
de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose
ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la
tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus. Une dose de charge
peut être administrée lorsque le médecin souhaite obtenir rapidement,
pour un patient, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre et
l'effet thérapeutique. Elle doit être administrée sous surveillance
médicale en tenant compte d'une possible augmentation de l'incidence
des effets indésirables affectant le système nerveux central (voirrubrique Effets indésirables). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme l'état de mal épileptique.

Arrêt du traitement

Conformément
à la pratique clinique actuelle, si le lacosamide doit être interrompu,
il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple
en diminuant la dose quotidienne de 200 mg par semaine).

Populations particulières

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Aucune
réduction posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chez les
sujets âgés, une diminution de la clairance rénale liée à l'âge
associée à une augmentation des niveaux d'ASC doit être prise en compte
(voir le paragraphe « Insuffisance rénale » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les données cliniques chez le sujet âgé épileptique sont limitées, en
particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCR] > 30 ml/min). Chez les patients pédiatriques
pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant une
insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut
être envisagée, mais la poursuite de l'augmentation posologique (>
200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution. Chez les patients
pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteints
d'insuffisance rénale sévère(Cl CR ≤ 30 ml/min) ou présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une posologie maximale de 250 mg par jour est recommandée et l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution.

Si
une dose de charge est envisagée, une dose initiale de 100 mg devrait
être utilisée, suivie par une posologie de 50 mg 2 fois par jour la
première semaine. Chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR ≤ 30 ml/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée.

Chez
tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé
d'ajouter jusqu'à 50 % de la dose quotidienne divisée après la fin de
l'hémodialyse. Le traitement des patients en insuffisance rénale
terminale doit être mené avec précaution en raison d'une faible
expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite sans activité
pharmacologique identifiée.

Insuffisance hépatique

La
dose maximale recommandée est de 300 mg/jour chez les patients
pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée.

L'augmentation
posologique dans cette population de patients doit être effectuée avec
précaution en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante.
Chez les adolescents et adultes pesant 50 kg ou plus, une dose de
charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de
l'augmentation posologique (> 200 mg par jour) doit être effectuée
avec précaution. Compte-tenu des données relatives à l'adulte, il
convient d'appliquer une réduction de dose de 25 % par rapport à la
dose maximale chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg
atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les propriétés
pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été étudiées chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Le lacosamide ne devrait être administré aux patients adultes et
pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère que si les
bénéfices thérapeutiques attendus prévalent sur les risques potentiels.
La dose pourrait nécessiter un ajustement en fonction de l'observation
attentive de l'activité de la maladie et des effets secondaires
potentiels chez le patient.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme et le dosage les plus adaptés en fonction du poids et de la dose.

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus

La posologie chez les adolescents et chez les enfants pesant 50 kg ou plus est identique à celle chez l'adulte (voir ci-dessus).

Enfants (à partir de 4 ans) et adolescents pesant moins de 50 kg

Monothérapie

La
dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentée
jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après une
semaine.

En
fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut
être augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour. La dose doit être
augmentée progressivement jusqu'à obtention d'une réponse optimale.
Chez les enfants pesant moins de 40 kg, une dose maximale pouvant
atteindre 12 mg/kg/jour est recommandée. Chez les enfants pesant de 40
à moins de 50 kg, une dose maximale de 10 mg/kg/jour est recommandée.

Le tableau suivant résume la posologie recommandée en monothérapie pour les adolescents et les enfants pesant moins de 50 kg.

Dose initiale	2 mg/kg/jour
Dose de charge unique	Non recommandée
Titration (paliers progressifs)	2 mg/kg/jour chaque semaine
Dose maximale recommandée chez les patients < 40 kg	Jusqu'à 12 mg/kg/jour
Dose maximale recommandée chez les patients ≥ 40 kg et < 50 kg	Jusqu'à 10 mg/kg/jour

Les
tableaux ci-dessous présentent, par administration, des exemples de
volumes de solution pour perfusion en fonction de la dose prescrite et
de la masse corporelle. Le volume précis de solution pour perfusion
doit être calculé en fonction du poids exact de l'enfant.

Doses en monothérapie à administrer deux fois par jour chez les enfants âgés de 4 ans et plus, pesant moins de 40 kg(1):

Poids	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose initiale	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Dose maximale recommandée
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)	12 ml (120 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)	15 ml (150 mg)
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)	15 ml (150 mg)	18 ml (180 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)	17,5 ml (175 mg)	21 ml (210 mg)

(1) Les
enfants et adolescents pesant moins de 50 kg doivent de préférence
commencer le traitement avec Vimpat 10 mg/ml sirop. Vimpat 10 mg/ml
solution pour perfusion est une alternative pour les patients lorsque
l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Doses en monothérapie à administrer deux fois par jour chez les enfants âgés de 4 ans et plus, pesant de 40 kg à moins de 50 kg(1) (2):

Poids	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose initiale	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Dose maximale recommandée
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)	20 ml (200 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)	22,5 ml (225 mg)

Les
enfants et adolescents pesant moins de 50 kg doivent de préférence
commencer le traitement avec Vimpat 10 mg/ml sirop. Vimpat 10 mg/ml
solution pour perfusion est une alternative pour les patients lorsque
l'administration orale n'est temporairement pas possible.

La posologie chez les adolescents de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Traitement en association

La
dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentée
jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après une
semaine.

En
fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut
être augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour. La dose doit être
augmentée progressivement jusqu'à obtention d'une réponse optimale.
Chez les enfants pesant moins de 20 kg, compte tenu d'une clairance
accrue comparée aux adultes, une dose maximale pouvant atteindre 12
mg/kg/jour est recommandée. Chez les enfants pesant de 20 à moins de 30
kg une dose maximale de 10 mg/kg/jour est recommandée et chez les
enfants pesant de 30 à moins de 50 kg une dose maximale de 8 mg/kg/jour
est recommandée. Cependant, dans les études en ouvert (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques) une dose allant jusqu'à 12 mg/kg/jour a été utilisée chez un nombre restreint de ces enfants.

Le
tableau suivant résume la posologie recommandée en traitement en
association pour les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg.

Dose initiale	2 mg/kg/jour
Dose de charge unique	Non recommandée
Titration (paliers progressifs)	2 mg/kg/jour chaque semaine
Dose maximale recommandée chez les patients < 20 kg	Jusqu'à 12 mg/kg/jour
Dose maximale recommandée chez les patients ≥ 20 kg et < 30 kg	Jusqu'à 10 mg/kg/jour
Dose maximale recommandée chez les patients ≥ 30 kg et < 50 kg	Jusqu'à 8 mg/kg/jour

Les
tableaux ci-dessous présentent, par administration, des exemples de
volumes de solution pour perfusion en fonction de la dose prescrite et
de la masse corporelle. Le volume précis de solution pour perfusion
doit être calculé en fonction du poids exact de l'enfant.

Doses de traitement en association à administrer deux fois par jour pour des enfants à partir de 4 ans pesant moins de 20 kg(1):

Poids	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose initiale	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Dose maximale recommand ée
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)

(1) Les
enfants et adolescents pesant moins de 50 kg doivent de préférence
commencer le traitement avec Vimpat 10 mg/ml sirop. Vimpat 10 mg/ml
solution pour perfusion est une alternative pour les patients lorsque
l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Doses de traitement en association à administrer deux fois par jour pour des enfants à partir de 4 ans pesant entre 20 kg et 30 kg(1):

Poids	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose initiale	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Dose maximale recommandée
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (10 mg)	12,5 ml (125 mg)

(1) Les
enfants et adolescents pesant moins de 50 kg doivent de préférence
commencer le traitement avec Vimpat 10 mg/ml sirop. Vimpat 10 mg/ml
solution pour perfusion est une alternative pour les patients lorsque
l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Doses de traitement en association à administrer deux fois par jour pour des enfants à partir de 4 ans pesant entre 30 kg et 50 kg(1):

Poids	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Dose initiale	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg) Dose maximale recommandée
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

(1) Les
enfants et adolescents pesant moins de 50 kg doivent de préférence
commencer le traitement avec Vimpat 10 mg/ml sirop. Vimpat 10 mg/ml
solution pour perfusion est une alternative pour les patients lorsque
l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Dose de charge

L'administration
d'une dose de charge n'a pas été étudiée chez les enfants.
L'utilisation d'une dose de charge n'est pas recommandée chez les
adolescents et les enfants pesant moins de 50 kg.

Enfants de moins de 4 ans

La
tolérance et l'efficacité du lacosamide chez les enfants de moins de 4
ans n'ont pas été établies à ce jour. Il n'y a pas de donnée disponible.

Mode d'administration

La
solution pour perfusion doit être administrée sur une période de 15 à
60 minutes deux fois par jour. Une durée de perfusion d'au moins 30
minutes est recommandée pour l'administration d'une dose> 200 mg par perfusion (c'est-à-dire > 400 mg/jour).

Vimpat
solution pour perfusion peut être administrée par voie intraveineuse
sans dilution ou peut être diluée avec du chlorure de sodium 9 mg/ml
(0,9 %), solution pour préparations injectables, du glucose 50 mg/ml (5
%), solution pour préparations injectables, ou du lactate de Ringer,
solution pour préparations injectables.

• Agranulocytose
• Hypersensibilité médicamenteuse
• Syndrome DRESS
• Dépression
• Confusion
• Insomnie
• Agressivité

Résumé du profil de tolérance

En se basant sur l'analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo,
en association, ayant porté sur 1 308 patients atteints d'épilepsie
partielle, un total de 61,9 % des patients du groupe lacosamide et 35,2
% des patients du groupe placebo ont rapporté au moins un effet
indésirable. Les effets indésirables le plus fréquemment notifiés (≥ 10
%) pendant le traitement par le lacosamide ont été les suivants :
sensations vertigineuses, céphalées, nausées et diplopie. Ils ont été
généralement d'intensité légère à modérée. Certains d'entre eux ont été
dépendants de la dose et ont pu être soulagés en réduisant la
posologie. L'incidence et la sévérité des réactions indésirables
affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus
gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.

Dans
toutes ces études contrôlées, le taux d'arrêts de traitement dus à des
effets indésirables a été de 12,2 % pour les patients du groupe
lacosamide et de 1,6 % chez les patients du groupe placebo. L'effet
indésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du
traitement a été la survenue de sensations vertigineuses.

L'incidence
des effets indésirables affectant le SNC, comme les sensations
vertigineuses, pourrait être supérieure après administration d'une dose
de charge.

Sur
la base de l'analyse des données d'un essai clinique de non-infériorité
en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération
prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemment rapportés
(≥ 10 %) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations
vertigineuses. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets
indésirables a été de 10,6 % pour les patients traités par lacosamide
et 15,6% pour les patients traités par carbamazépine LP.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables qui ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à
partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence,
les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.

Classe de systèmes organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique				Agranulocytose(1)
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité médicamenteuse(1)	Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)(1,2)
Affections psychiatriques		Dépression Confusion Insomnie(1)	Agressivité Agitation(1) Humeur euphorique(1) Troubles psychotiques(1) Tentative de suicide(1) Idées suicidaires Hallucination(1)
Affections du système nerveux	Sensations vertigineuses Céphalées	Troubles de l'équilibre Troubles de la coordination Troubles de la mémoire Troubles cognitifs Somnolence Tremblements Nystagmus Hypoesthésie Dysarthrie Troubles de l'attention Paresthésie	Syncope(2)	Convulsions(3)
Affections oculaires	Diplopie	Vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertiges Acouphènes
Affections cardiaques			Bloc auriculo- ventriculaire(1,2) Bradycardie(1,2) Fibrillation auriculaire(1,2) Flutter auriculaire(1,2)

Affections gastro- intestinales	Nausées	Vomissements Constipation Flatulences Dyspepsie Sécheresse buccale Diarrhée
Affections hépatobiliaires			Anomalies de tests de la fonction hépatique(2) Augmentation enzymes hépatiques (> LSN (Limite Supérieure de Normale))(1)	s des 2 x la
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Eruptions cutanées(1)	Angiœdème(1) Urticaire(1)		Syndrome de Stevens-Johnson(1) Nécrolyse épidermique toxique(1)
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Spasmes musculaires
Troubles généraux		Troubles de la	Erythème(4)
et anomalies au		marche
site		Asthénie
d'administration		Fatigue
		Irritabilité
		Sensation
		d'ébriété
		Douleur ou gêne
		au site
		d'injection(4)
		Irritation(4)
Lésions,		Chute
intoxications et		Lacérations
complications		cutanées
liées aux		Contusion
procédures

(1)Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

(2)Voir description d'effets indésirables sélectionnés.

(3)Rapportées dans les études en ouvert.

(4)Effets indésirables locaux associés à l'administration intraveineuse.

Description d'effets indésirables sélectionnés

L'utilisation du
lacosamide est associée à une augmentation dose-dépendante de
l'intervalle PR. Des effets indésirables associés à un allongement de
l'espace PR (bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent
survenir.

Lors des études cliniques en association chez les patients épileptiques, le taux d'incidence des blocs AV du 1er degré
rapportés est peu fréquent : respectivement 0,7 % ; 0 % ; 0,5 % et 0 %
pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV
du deuxième degré ou plus élevé n'a été observé lors de ces études.
Cependant, des cas de blocs AV du deuxième et du troisième degré
associés au traitement par le lacosamide ont été rapportés depuis la
commercialisation. Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le
lacosamide à la carbamazépine LP, l'amplitude de l'augmentation de
l'intervalle PR a été comparable entre le lacosamide et la
carbamazépine.

Le
taux d'incidence des syncopes rapporté dans des essais cliniques poolés
en association est peu fréquent et n'a montré aucune différence entre
les patients épileptiques traités par le lacosamide (n = 944) (0,1 %)
et les patients épileptiques recevant le placebo (n = 364) (0,3 %).
Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la
carbamazépine LP, des syncopes ont étérapportées chez 7/444 (1,6 %) patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2 %) patients traités par carbamazépine LP.

Aucun
cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n'a été rapporté lors
des études cliniques à court terme ; cependant, des cas ont été
rapportés lors des études cliniques en ouvert et depuis la
commercialisation.

Anomalies biologiques

Des
anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées lors des
études contrôlées avec le lacosamide chez les patients adultes
présentant des crises partielles et qui prenaient 1 à 3 médicaments
antiépileptiques associés. Une augmentation des ALAT ≥ 3x LSN est
apparue chez 0,7 % (7/935) des patients traités par Vimpat et 0 %
(0/356) des patients sous placebo.

Réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale

Des
réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (connues
également sous le nom de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
(DRESS)) ont été rapportées chez des patients traités par certains
médicaments antiépileptiques. Ces réactions sont d'expression variable
mais avec un tableau typique associant fièvre et éruption cutanée, et
peuvent impliquer différents organes. En cas de suspicion d'une
réaction d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale, le lacosamide
doit être arrêté.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du lacosamide dans les études contrôlées versus placebo (voir les détails de l'étude dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
en ouvert (n = 408) et en association, chez les enfants à partir de
l'âge de 4 ans a été comparable au profil de tolérance observé chez les
adultes, bien que la fréquence de certains effets indésirables
(somnolence, vomissements et convulsions) ait augmenté et que d'autres
effets indésirables (rhinopharyngite, fièvre, pharyngite, diminution de
l'appétit, léthargie et comportement anormal) aient été observés chez
les patients pédiatriques : rhinopharyngite (15,7 %), vomissements
(14,7 %), somnolence (14,0 %), vertiges (13,5 %), fièvre (13,0 %),
convulsions (7,8 %), diminution de l'appétit (5,9 %), pharyngite (4,7
%), léthargie (2,7 %) et comportement anormal(1,7 %).

Au
total, 67,8 % des patients du groupe lacosamide et 58,1 % des patients
du groupe placebo ont signalé au moins un effet indésirable.

Le
comportement, la fonction cognitive et le fonctionnement émotionnel
étaient mesurés à l'aide des questionnaires Achenbach CBCL et BRIEF qui
ont été utilisés en début d'étude avant l'administration du produit et
tout au long de celles-ci. Les résultats obtenus par ces questionnaires
étaient le plus souvent stables au cours des essais.

Sujet âgé

Dans
l'étude en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP,
les types d'effets indésirables liés au lacosamide chez les sujets âgés
(≥ 65 ans) semblent être similaires à ceux observés chez les patients
de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥
5 %) de chute, diarrhée et tremblement a été rapportée chez les
patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes. L'effet
indésirable cardiaque le plus fréquemment rapporté chez les personnes
âgées par rapport à la population adulte plus jeune a été un bloc AV du
premier degré. Cela a été rapporté avec le lacosamide chez 4,8 % (3/62)
des patients âgés versus 1,6 % (6/382) des patients adultes
plus jeunes. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets
indésirables observés avec le lacosamide a été de 21,0 % (13/62) chez
les patients âgés versus 9,2 % (35/382) chez les patients
adultes plus jeunes. Ces différences entre les patients âgés et les
patients adultes plus jeunes étaient similaires à celles observées dans
le groupe du comparateur actif.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Hypersensibilité lacosamide
• Bloc auriculoventriculaire des 2ème et 3ème degrés
• Allaitement
• Enfant de moins de 4 ans
• Grossesse
• Insuffisance hépatique sévère

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Bloc auriculo-ventriculaire connu (AV) du 2ème ou du 3ème degré.

• Idée suicidaire
• Comportement suicidaire
• Trouble de la conduction
• Cardiopathie sévère
• Antécédent d'infarctus du myocarde
• Antécédent d'insuffisance cardiaque
• Sujet âgé

Idées et comportements suicidaires

 

Des cas d'idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo, portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le lacosamide.

Par conséquent, les patients devront être surveillés pour détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin si des signes d'idées ou comportements suicidaires apparaissent (voir rubrique 4.8).

 

Troubles du rythme et de la conduction cardiaques

 

Des allongements de l’espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide. Le lacosamide doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque, une cardiopathie sévère (ex. : antécédents d'infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque), chez les patients âgés, ou lorsque le lacosamide est utilisé en association avec des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’espace PR.

Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l'état d'équilibre, un ECG devra être envisagé.

 

Des cas de blocs AV du second degré ou supérieur ont été rapportés depuis la commercialisation. Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients présentant une épilepsie, aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n’a été rapporté ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniques en ouvert et depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).

 

Les patients doivent être informés des symptômes de bloc AV du second degré ou supérieur (par ex. pouls lent ou irrégulier, sensation d’étourdissement et évanouissement) ainsi que des symptômes de fibrillation et de flutter auriculaires (par ex. palpitations, pouls rapide ou irrégulier, essoufflement). Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas d’apparition d’un de ces symptômes.

 

Sensations vertigineuses

 

Le traitement par le lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessure accidentelle ou de chutes. Par conséquent, il faut demander aux patients d’être prudents tant qu’ils ne sont pas familiarisés avec les effets potentiels du médicament (voir rubrique 4.8).

 

Ce médicament contient 2,6 mmol (soit 59,8 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

 

Dégradation électro-clinique potentielle en cas de syndromes épileptiques pédiatriques spécifiques

 

La tolérance et l’efficacité du lacosamide chez les patients pédiatriques présentant des syndromes épileptiques avec des crises partielles et généralisées coexistantes n’ont pas été déterminées.

 

Symptômes

Les symptômes observés après un surdosage accidentel ou intentionnel en lacosamide sont principalement associés au SNC et au système gastro-intestinal.

• La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés à des doses supérieures à 400 mg et jusqu'à 800 mg n'est pas cliniquement différente de celle observée chez les patients recevant les doses recommandées de lacosamide.

• Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, choc et coma ont également été observés. Des issues fatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une dose unique de plusieurs grammes de lacosamide.

  Traitement

  Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par le lacosamide. Le traitement du surdosage par le lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Pour
tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la
prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques
traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans
la population générale. Dans la population traitée, une augmentation
des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant, il n'a
pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de
la maladie.

En
outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être
interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait
préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au lacosamide

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études
chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets tératogènes chez le rat ou le
lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à
des doses toxiques pour la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.

Le
lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en
cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la
mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une
femme prévoit une grossesse, l'utilisation de ce produit doit être
soigneusement réévaluée.

Allaitement

Le
passage du lacosamide dans le lait maternel n'est pas établi. Un risque
pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études chez
l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de lacosamide dans le
lait maternel. Par précaution, l'allaitement devra être interrompu
durant le traitement par lacosamide.

Fertilité

Aucun
effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction
des rats mâles ou femelles aux doses produisant une exposition
plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à
la dose maximale recommandée.

Autres formes

• VIMPAT 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 14
• VIMPAT 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56
• VIMPAT 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56
• VIMPAT 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56
• VIMPAT 10 mg/ml, sirop, boîte de 1 flacon (+ seringue + gobelet doseur) de 200 ml

Principe actif	Solution injectable pour perfusion
Lacosamide	10 mg *

* par dose unitaire

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX18

Mécanisme d'action

La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.

Le
mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets
antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.

Des études électrophysiologiques in vitro
ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective
l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant
ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.

Effets pharmacodynamiques

Le
lacosamide a induit dans une large variété de modèles animaux une
protection contre les crises partielles et les crises généralisées
primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par
stimulation électrique (kindling).

Dans
les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la
carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le
topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants
synergiques ou additifs.

Efficacité et sécurité cliniques

Population adulte

Monothérapie

L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle,
groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP chez 886
patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement
ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises
partielles non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les
patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine
LP ou lacosamide, sous forme de comprimé, dans un rapport de 1:1. La
dose, basée sur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la
carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée
du traitement a été jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.

Les
taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8 %
pour les patients traités par lacosamide et 91,1 % pour les patients
traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de
survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les
traitements était de -1,3 % (IC 95 % : -5,5, 2,8). Les estimations de
Kaplan-Meier du taux de liberté de crises à 12 mois ont été de 77,8 %
pour les patients traités par lacosamide et 82,7 % pour les patients
traités par carbamazépine LP.

Les
taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés de 65
ans et plus (62 patients sous lacosamide, 57 patients sous
carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de
traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans
la population générale. Dans la population âgée, la dose d'entretien de
lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients (88,7 %), 400 mg/jour
chez 6 patients (9,7 %) et la dose avait été augmentée au-delà de 400
mg/jour chez 1 patient (1,6 %).

Conversion à la monothérapie

L'efficacité
et la tolérance du lacosamide ont été évaluées dans une étude de
conversion à la monothérapie, multicentrique, en double aveugle,
randomisée et contrôlée avec un groupe témoin historique. Dans cette
étude, 425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises
partielles non contrôlées et traitées à doses stables par 1 ou 2
antiépileptiques commercialisés, ont été randomisés pour la conversion
au lacosamide en monothérapie (soit 400 mg/jour ou 300 mg/jour dans un
rapport de 3:1). Chez les patients traités qui ont terminé la période
de titration et débuté la période de sevrage des autres
antiépileptiques (284 et 99 respectivement), la monothérapie a été
maintenue chez respectivement 71,5 % et 70,7 % des patients, durant
57-105 jours (médiane 71 jours), pour une période d'observation ciblée
à 70 jours.

Traitement en association

L'efficacité
du lacosamide comme traitement en association aux doses recommandées
(200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études
cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées versus placebo sur une période d'entretien de 12 semaines.

Lors
des essais contrôlés, il a été démontré que la dose de 600 mg/jour de
lacosamide était également efficace ; bien que l'efficacité ait été
similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, les patients étaient moins
susceptibles de la tolérer en raison d'effets indésirables au niveau du
système nerveux central et gastro-intestinaux. Par conséquent, la dose
de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est
de 400 mg/jour.

Ces
études, ayant porté sur 1 308 patients présentant une épilepsie
partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer
l'efficacité et la tolérance du lacosamide administré en association à
1-3 médicaments antiépileptiques chez des patients présentant des
crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, non
contrôlées.

Dans
l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50 % de
la fréquence des crises était de 23 %, 34 % et 40 % pour le placebo et
le lacosamide aux doses de 200 mg/jour et 400 mg/jour.

La
pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique
de lacosamide en intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude
multicentrique en ouvert, conçue pour évaluer la sécurité d'emploi et
la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en administrant
par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg)
suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalent à la dose
en intraveineuse), dans le traitement, en association, des crises
partielles chez l'adulte de 16 à 60 ans.

Population pédiatrique

Les
crises partielles présentent une expression clinique similaire chez les
enfants à partir de 4 ans et chez les adultes. L'efficacité du
lacosamide chez les enfants âgés de 4 ans et plus a été extrapolée à
partir des données relatives aux adolescents et aux adultes présentant
des crises partielles, chez qui une réponse similaire était attendue à
condition que les adaptations de dose à la population pédiatrique
soient établies (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et que la tolérance ait été démontrée (voir rubrique Effets indésirables).

L'efficacité,
étayée par le principe d'extrapolation mentionné ci-dessus, a été
confirmée par une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo.
L'étude se composait d'une période initiale avant traitement de 8
semaines, suivie d'une période d'ajustement posologique de 6 semaines.
Les patients qui ont été randomisés pour recevoir le lacosamide (n=171)
ou le placebo (n=172) devaient remplir les critères d'inclusion
suivants : être traités à dose stable par un voire jusqu'à 3
médicaments antiépileptiques au plus, avoir continué à présenter au
moins 2 crises partielles au cours des 4 semaines précédant la période
initiale avant traitement, avec un intervalle sans crise n'excédant pas
plus de21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l'admission à la période initiale avant traitement.

La
posologie a été initiée à une dose de 2 mg/kg/jour en 2 prises chez les
sujets pesant moins de 50 kg, ou de 100 mg/jour en 2 prises chez les
sujets pesant 50 kg ou plus. Au cours de la période d'ajustement
posologique, les doses de lacosamide ont été ajustées par paliers de 1
ou 2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 50 ou 100
mg/jour chez les sujets pesant 50 kg ou plus, par intervalles d'une
semaine permettant d'atteindre l'intervalle de dose cible pour la
période d'entretien.

Les
sujets, devaient avoir atteint la dose cible minimale, pour leur
catégorie de poids, lors des 3 derniers jours de la période
d'ajustement posologique afin d'être éligibles pour participer à la
période d'entretien de 10 semaines. Les sujets devaient rester à une
dose stable de lacosamide pendant toute la période d'entretien ou
sortaient de l'étude et intégraient la phase de diminution de la
posologie en aveugle.

Une
diminution de la fréquence des crises partielles statistiquement
significative (p=0,0003) et cliniquement significative a été observée
sur une période de 28 jours, entre la période initiale avant traitement
et la période d'entretien, entre les groupes lacosamide et placebo. Le
pourcentage de réduction par rapport au placebo, d'après l'analyse de
covariance, était de 31,72 % (IC à 95 % : 16,342 ; 44,277).

Dans
l'ensemble, la proportion de sujets ayant présenté une réduction d'au
moins 50 % de la fréquence des crises partielles sur 28 jours entre la
période initiale avant traitement et la période d'entretien était de
52,9 % dans le groupe lacosamide contre 33,3 % dans le groupe placebo.

Sur
l'ensemble de la période de traitement, les sujets avaient une qualité
de vie liée à la santé, évaluée par l'Inventaire de la qualité de vie
pédiatrique, similaire et stable dans les groupes lacosamide et placebo.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable pour perfusion
• Voie d'administration : Iv
• Code ATC : N03AX18
• Classe pharmacothérapeutique : Lacosamide
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64967356
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important
• Laboratoire titulaire AMM : Ucb pharma (29/08/2008)
• Laboratoire exploitant : Ucb pharma

Les génériques de VIMPAT (LACOSAMIDE)

Sources :