1. Accueil
  2. / Guide des médicaments
  3. / VORICONAZOLE PANPHARMA

VORICONAZOLE PANPHARMA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 200 mg

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principe actif Voriconazole
  • Taux de remboursement S. Sociale Prise en charge selon modalités hospitalières

VORICONAZOLE PANPHARMA est habituellement prescrit pour :

Indications VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre qui est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants de deux ans ou plus présentant :

·         une aspergillose invasive,

·         une candidémie (patients ne présentant pas de neutropénie),

·         une infection invasive grave par Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole, ou

·         une infection fongique grave causée par Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Le voriconazole doit être utilisé principalement chez les patients présentant une infection évolutive pouvant menacer le pronostic vital.

Ce médicament peut être utilisé comme traitement prophylactique chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes présentant un risque élevé d'infection fongique invasive.

Comment prendre VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Posologie

Les dérèglements des électrolytes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés au besoin avant et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il  est  recommandé  d'administrer  VORICONAZOLE  PANPHARMA  au débit maximum de 3 mg/kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Le voriconazole est commercialisé sous d'autres marques sous forme de comprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg et de poudre pour suspension buvable à 40 mg/ml.

Traitement

Adultes

Le traitement par le voriconazole doit commencer par la dose d'attaque spécifiée par voie intraveineuse ou orale afin d'obtenir des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre le Jour 1. En raison de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) du voriconazole, il est approprié de passer du traitement par voie intraveineuse à celui par voie orale en cas d'indication clinique.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant :

 

Voie intraveineuse

Voie orale

Patients  de  40  kg  et plus*

Patients de moins de 40 kg*

Dose d'attaque

(24 premières heures)

6 mg/kg toutes les 12 heures

400  mg  toutes  les  12 heures

200  mg  toutes  les  12 heures

Dose d'entretien (après les

24 premières heures)

4 mg/kg deux fois par jour

200 mg deux fois  par jour

100 mg deux fois  par jour

* Concerne également les patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. Une exposition prolongée au voriconazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation approfondie du rapport bénéfices/risques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Les données cliniques visant à établir l'innocuité de l'administration intraveineuse de l'hydroxypropylbétadex pendant une durée prolongée sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La suite après cette publicité

Ajustement posologique (adultes)

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement par voie intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement n'est pas adéquate, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour par voie orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement à une dose plus forte, réduire la dose orale par incréments de 50 mg jusqu'à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

Pour un traitement prophylactique, voir ci-dessous.

Enfants (2 ans à moins de 12 ans) et jeunes adolescents de faible poids (de 12 à 14 ans et moins de 50 kg)

Chez les jeunes adolescents, le voriconazole doit être utilisé selon la posologie indiquée pour les enfants, car leur métabolisation du voriconazole peut être plus proche de celle des enfants que de celle des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

 

Voie intraveineuse

Voie orale

Dose d'attaque (24 premières heures)

9 mg/kg toutes les 12 heures

Non recommandée

 

Dose  d'entretien  (après  les 24 premières heures)

 

8 mg/kg deux fois par jour

9 mg/kg deux fois (dose maximale de deux fois par jour)

par 350

jour mg

Remarque : d'après une analyse démographique pharmacocinétique menée sur 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans.

Il est recommandé de commencer le traitement par administration intraveineuse. L'administration orale ne doit être envisagée qu'après avoir observé une amélioration clinique significative. Il convient de noter qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg fournira une exposition au voriconazole environ deux fois supérieure à celle d'une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans pesant au moins 50 kg ; de 15 à 17 ans indépendamment du poids)

La posologie du voriconazole doit être identique à celle utilisée chez l'adulte.

La suite après cette publicité

Ajustement posologique (enfants de 2 ans à moins de 12 ans et jeunes adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg)

Si la réponse du patient au traitement n'est pas adéquate, la dose intraveineuse peut être augmentée par incréments de 1 mg/kg. Si le patient ne peut pas tolérer le traitement, réduire la dose intraveineuse par incréments de 1 mg/kg.

L'utilisation chez des patients de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Prophylaxie chez l'adulte et l'enfant

Le traitement prophylactique doit commencer le jour de la greffe et peut durer 100 jours maximum. Il doit être aussi bref que possible en tenant compte du risque de développement d'une infection fongique invasive (IFI) tel que défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Il peut se poursuivre jusqu'à 180 jours après la greffe en cas d'immunosuppression prolongée ou de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Le schéma posologique pour la prophylaxie est identique à celui du traitement dans les différentes tranches d'âge. Consulter les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole pour un traitement prophylactique supérieur à 180 jours n'ont pas été étudiées de manière adéquate lors des essais cliniques.

L'utilisation prophylactique du voriconazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation approfondie du rapport bénéfices/risques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Les données cliniques visant à établir l'innocuité de l'administration intraveineuse de l'hydroxypropylbétadex pendant une durée prolongée sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les instructions suivantes s'appliquent au traitement et à la prophylaxie.

La suite après cette publicité

Ajustement posologique

Dans le cadre d'un traitement prophylactique, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose si  le traitement est inefficace ou si des effets indésirables liés au traitement surviennent. En cas d'effets indésirables liés au traitement, l'arrêt du traitement par le voriconazole et l'utilisation d'autres antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ajustements posologiques en cas d'administration concomitante

La rifabutine et la phénytoïne peuvent être administrées en concomitance avec le voriconazole si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'éfavirenz peut être administré en concomitance avec le voriconazole si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d'éfavirenz est réduite de 50 %, c'est-à-dire à 300 mg une fois par jour. En cas d'interruption du traitement par le voriconazole, la posologie initiale de l'éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine

< 50 ml/min), l'excipient de la solution intraveineuse, l'hydroxypropylbétadex, s'accumule. Ces patients doivent donc recevoir le voriconazole par voie orale, à moins qu'une évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l'administration intraveineuse du voriconazole. Le taux de créatinine sérique doit être attentivement surveillé chez ces patients et, en cas d'élévation, il convient d'envisager de passer au voriconazole par voie orale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation chez les patients ne recevant pas d'hémodialyse est déconseillée.

La suite après cette publicité

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier un ajustement posologique.

L'excipient de la solution intraveineuse, l'hydroxypropylbétadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser la dose d'attaque de voriconazole recommandée et de diminuer de moitié la dose d'entretien pour les patients présentant une cirrhose hépatique légère ou modérée (Child- Pugh A et B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique grave (Child-Pugh C).

Il existe peu de données concernant la sécurité d'emploi du voriconazole chez les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux (aspartate-aminotransférase [AST], alanine- aminotransférase [ALT], phosphatases alcalines [ALP] ou bilirubine totale supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole peut causer une augmentation des taux mesurés par les tests de la  fonction hépatique ainsi que des signes cliniques d'atteinte hépatique, comme un ictère ; il doit donc être utilisé chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique grave uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique sévère doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer qu'ils ne présentent pas de toxicité médicamenteuse (voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques, mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.

La suite après cette publicité

Les données cliniques visant à établir l'innocuité de l'administration intraveineuse de l'hydroxypropylbétadex dans la population pédiatrique sont limitées.

Mode d'administration

VORICONAZOLE PANPHARMA doit être reconstitué et dilué (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) avant son administration par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en bolus.

Effets indésirables possibles VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -
  • Sinusite
  • Colite pseudomembraneuse
  • Carcinome épidermoïde cutané
  • Agranulocytose
  • Neutropénie fébrile
  • Neutropénie
  • Pancytopénie
  • Thrombocytopénie
  • Purpura thrombopénique immunologique
  • Leucopénie
  • Anémie
  • Anomalie de la moelle osseuse
  • Lymphadénopathie
  • Eosinophilie
  • Coagulation intravasculaire disséminée
  • Hypersensibilité
  • Réaction anaphylactoïde
  • Insuffisance corticosurrénalienne
  • Hypothyroïdie
  • Hyperthyroïdie
  • Oedème périphérique
  • Hypoglycémie
  • Hypokaliémie
  • Hyponatrémie
  • Dépression
  • Hallucinations
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Agitation
  • Etat confusionnel
  • Céphalée
  • Convulsions
  • Syncope
  • Tremblement
  • Hypertonie
  • Raideur de la nuque
  • Tétanie
  • Paresthésie
  • Somnolence
  • Etourdissement
  • Oedème cérébral
  • Encéphalopathie
  • Encéphalopathie hypoxique/ischémique
  • Encéphalopathie métabolique
  • Syndrome extrapyramidal
  • Akathisie
  • Parkinsonisme
  • Neuropathie périphérique
  • Ataxie
  • Hypoesthésie
  • Dysgueusie
  • Encéphalopathie hépatique
  • Syndrome de Guillain-Barré
  • Nystagmus
  • Atteinte visuelle
  • Vision trouble
  • Photophobie
  • Chloropsie
  • Chromatopsie
  • Daltonisme
  • Cyanopsie
  • Trouble oculaire
  • Halo coloré
  • Cécité nocturne
  • Oscillopsie
  • Photopsie
  • Scotome scintillant
  • Baisse de l'acuité visuelle
  • Brillance visuelle
  • Perte du champ visuel
  • Corps flottants du vitré
  • Xanthopsie
  • Hémorragie rétinienne
  • Trouble du nerf optique
  • Neuropathie optique
  • Oedème papillaire
  • Crise oculogyre
  • Diplopie
  • Sclérite
  • Blépharite
  • Atrophie optique
  • Opacité cornéenne
  • Hypoacousie
  • Vertige labyrinthique
  • Acouphène
  • Arythmie supraventriculaire
  • Tachycardie
  • Bradycardie
  • Fibrillation ventriculaire
  • Extrasystole ventriculaire
  • Tachycardie ventriculaire
  • Allongement de QT
  • Tachycardie supraventriculaire
  • Torsades de pointes
  • Bloc auriculoventriculaire complet
  • Bloc de branche
  • Rythme nodal
  • Hypotension
  • Phlébite
  • Thrombophlébite
  • Lymphangite
  • Détresse respiratoire
  • Dyspnée
  • Dyspnée à l'effort
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Oedème pulmonaire
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Chéilite
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Gingivite
  • Péritonite
  • Pancréatite
  • Oedème de la langue
  • Duodénite
  • Gastro-entérite
  • Glossite
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Ictère
  • Ictère cholestatique
  • Hépatite
  • Lésion hépatique
  • Hépatite toxique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatomégalie
  • Cholécystite
  • Cholélithiase
  • Rash cutané
  • Dermatite exfoliative
  • Alopécie
  • Eruption maculopapuleuse
  • Prurit cutané
  • Erythème
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Phototoxicité
  • Purpura
  • Urticaire
  • Dermatite allergique
  • Eruption papuleuse
  • Eruption maculeuse
  • Eczéma
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Angioedème
  • Kératose actinique
  • Pseudoporphyrie
  • Erythème polymorphe
  • Psoriasis
  • Erythème pigmenté fixe
  • Lupus érythémateux cutané
  • Taches de rousseur
  • Lentigo
  • Dorsalgie
  • Arthrite
  • Périostite
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Hématurie
  • Nécrose tubulaire rénale
  • Protéinurie
  • Néphrite
  • Pyrexie
  • Douleur thoracique
  • Oedème facial
  • Oedème péri-orbitaire
  • Oedème de la lèvre
  • Oedème buccal
  • Asthénie
  • Frissons
  • Réaction au site d'injection
  • Syndrome pseudogrippal
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • Augmentation de l'urée sérique
  • Augmentation des taux de cholestérol
  • Flush
  • Sueurs
  • Oppression thoracique
  • Evanouissement
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du profil d'innocuité

Le profil d'innocuité du voriconazole repose sur une base de données d'innocuité intégrée regroupant plus de 2 000 sujets (dont 1 655 patients d'essais thérapeutiques et 279 patients d'essais prophylactiques). Cela constitue une population hétérogène, englobant des patients atteints de malignités hématologiques, des patients infectés par le VIH et atteints de candidose oesophagienne et d'infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie ou d'aspergillose et des volontaires sains. Sept cent cinq (705) patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de 6 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de la vision, de la fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, une diarrhée, des céphalées, un oedème périphérique, des tests de la fonction hépatique anormaux, une détresse respiratoire et une douleur abdominale.

La sévérité de ces effets indésirables était généralement légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données d'innocuité selon l'âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d'organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d'un ensemble d'études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

La suite après cette publicité

Les catégories de fréquence sont les suivantes : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés des plus graves au moins graves.

Effets indésirables rapportés chez des sujets sous voriconazole :

 

Classe de

systèmes

d'organes

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000,

< 1/1 000

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

Estimée sur la base des

données

disponibles)

Infections et

infestations

 

sinusite

colite

pseudomembraneuse

 

 

Tumeurs

bénignes,

malignes et

non précisées

(incl kystes et

polypes)

 

 

 

 

carcinome

épidermoïd

e cutané*

Affections

hématologique

s et du

système

lymphatique

 

agranulocytose1, pancytopénie,

thrombocytopénie2, leucopénie, anémie

défaillance de la

moelle osseuse,

lymphadénopathie, éosinophilie

coagulation

intravasculaire

disséminée

 

Affections du

système

immunitaire

 

 

hypersensibilité

réaction

anaphylactoïde

 

Affections

endocrinienne

s

 

 

insuffisance

corticosurrénalienne, hypothyroïdie

hyperthyroïdie

 

Troubles du

métabolisme

et de la

nutrition

oedème

périphérique

hypoglycémie,

hypokaliémie,

hyponatrémie

 

 

 

Affections

psychiatriques

 

dépression,

hallucinations,

anxiété, insomnie,

agitation, état

confusionnel

 

 

 

Affections du

système

nerveux

céphalées

convulsion,

syncope,

tremblements,

hypertonie3,

paresthésie,

somnolence,

étourdissements

oedème cérébral,

encéphalopathie4, syndrome

extrapyramidal5,

neuropathie

périphérique,

ataxie,

hypoesthésie,

dysgueusie

Encéphalopathie hépatique,

syndrome de

Guillain-Barré,

nystagmus

 

Affections

oculaires

atteintes

visuelles6

hémorragie

rétinienne

trouble du nerf

optique7, oedème

papillaire8, crise

oculogyre,

diplopie, sclérite,

blépharite

atrophie optique,

opacité

cornéenne

 

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

 

 

hypoacousie,

vertiges,

acouphènes

 

 

Affections

cardiaques

 

arythmie

supraventriculaire, tachycardie,

bradycardie

fibrillation

ventriculaire,

extrasystoles

ventriculaires,

tachycardie

ventriculaire,

allongement de

l'intervalle QT à

l'électrocardiogramme, tachycardie

supraventriculaire

torsades de

pointes, bloc

auriculoventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal

 

Affections

vasculaires

 

hypotension,

phlébite

thrombophlébite,

lymphangite

 

 

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

détresse

respiratoire9

syndrome de

détresse

respiratoire aiguë, oedème pulmonaire

 

 

 

Affections

gastrointestinales

diarrhée,

vomissements, douleurs

abdominales, nausées

chéilite, dyspepsie,

constipation,

gingivite

péritonite,

pancréatite, oedème

de la langue,

duodénite, gastroentérite,

glossite

 

 

Affections

hépatobiliaires

anomalie des tests de la fonction

hépatique

ictère, ictère

cholestatique,

hépatite10

insuffisance

hépatique,

hépatomégalie,

cholécystite,

cholélithiase

 

 

Affections de

la peau et du

tissu souscutané

rash

dermatite

exfoliative,

alopécie, éruption maculo-papuleuse,

prurit, érythème

syndrome de

Stevens-Johnson,

phototoxicité,

purpura, urticaire,

dermatite

allergique, éruption

papuleuse, éruption

maculaire, eczéma

nécrolyse

épidermique

toxique

(syndrome de

Lyell), angiooedème,

kératose

actinique*,

pseudoporphyrie, érythème

polymorphe,

psoriasis,

érythème pigmenté fixe

lupus

érythémateux cutané*,

éphélides*, lentigo*

Affections

musculosquelettiques

et systémiques

 

dorsalgie

arthrite

 

périostite*

Affections du

rein et des

voies urinaires

 

insuffisance rénale aiguë, hématurie

nécrose tubulaire

rénale, protéinurie,

néphrite

 

 

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administratio

n

pyrexie

douleurs

thoraciques, oedème facial11, asthénie,

frissons

réaction au site

d'injection,

syndrome

pseudogrippal

 

 

Investigations

 

augmentation de la créatinine sérique

augmentation de

l'urée sérique,

augmentation du

taux de cholestérol

 

 

* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation

1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

2 Y compris purpura thrombopénique immun.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique Effets indésirables.

7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

8 Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et

hépatotoxicité.

11 Y compris oedème péri-orbitaire, oedème de la lèvre et oedème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles Lors d'essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie)survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et entièrement réversibles, la plupart d'entre eux disparaissant spontanément dans les 60 minutes. Aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n'a été observé. Des cas d'atténuation ont été démontrés en cas de doses répétées de voriconazole. Ces atteintes visuelles étaient généralement légers, ont rarement entraîné un arrêt du traitement et n'ont été associés à aucune séquelle à long terme. Les troubles de la vision peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées.

La suite après cette publicité

Le mécanisme d'action est inconnu, bien que le site d'action se trouve très probablement dans la rétine. Dans une étude sur des volontaires sains évaluant l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude d'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERG n'ont pas progressé pendant 29 jours de traitement et étaient entièrement réversibles à l'arrêt du voriconazole.

Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés après la commercialisation  (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par voriconazole lors d'essais cliniques, mais ces patients souffraient de graves maladies sous-jacentes et recevaient plusieurs médicaments concomitants. Dans la plupart des cas, le rash était de sévérité légère à modérée. Dans de rares cas, des patients ont développé des réactions cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson(peu fréquent), la nécrolyse épidermique toxique (rare) et l'érythème polymorphe (rare) au cours du traitement par le voriconazole.

Si un patient développe un rash, il doit être surveillé attentivement, et le traitement par le voriconazole doit être interrompu en cas de progression des lésions. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier pendant un traitement à long terme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de carcinome épidermoïde cutané ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par le voriconazole ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tests de la fonction hépatique

La suite après cette publicité

Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Des tests de la fonction hépatique anormaux peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées. La plupart des anomalies des tests de la fonction hépatique se résolvent pendant le traitement sans ajustement posologique ou après ajustement, y compris par l'arrêt du traitement. Dans des cas peu fréquents, le voriconazole a été associé à une hépatotoxicité grave chez des patients atteints d'autres pathologies graves sous-jacentes. Cela inclut des cas d'ictère ainsi que de rares cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique d'issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion

Pendant la perfusion de voriconazole chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, y compris des bouffées congestives, de la fièvre, une transpiration, une tachycardie, une oppression thoracique, une dyspnée, une tendance lipothymique, des nausées, un prurit et un rash, ont été observées. Les symptômes apparaissaient dès le début de la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Prophylaxie

Lors d'une étude ouverte comparative et multicentrique comparant le voriconazole et l'itraconazole en prophylaxie de première intention chez des receveurs adultes et adolescents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes sans infections fongiques invasives (IFI) préalables avérées ou probables, l'arrêt définitif du voriconazole dû à des effets indésirables a été signalé chez 39,3 % des sujets sous voriconazole, contre 39,6 % des sujets sous itraconazole. Les effets indésirables hépatiques apparus sous traitement ont entraîné l'arrêt définitif du médicament de l'étude chez 50 sujets (21,4 %) sous voriconazole et 18 sujets (7,1 %) sous itraconazole.

La suite après cette publicité

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée dans le essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données de pharmacovigilance indiquent que les réactions cutanées (en particulier de l'érythème) seraient plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Parmi les 22 patients de moins de 2 ans qui ont reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les réactions indésirables suivantes (pour lesquelles une relation avec le voriconazole n'a pu être exclue) ont été signalées : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), bilirubinémie augmentée (1), enzymes  hépatiques  augmentées (1), rash (1) et oedème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients pédiatriques après la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

La suite après cette publicité

Contre-indications VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -
  • Hypersensibilité voriconazole
  • Enfant de moins de 2 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Injection intraveineuse en bolus
  • Insuffisant hépatique sévère
  • Exposition au soleil
  • Insuffisance rénale modérée à sévère
  • Grossesse
+ Afficher plus - Afficher moins

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine étant donné que des concentrations plasmatiques accrues de ces médicaments peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares  cas,  des torsades de pointes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital, car ces médicaments sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de doses standard de voriconazole avec des doses d'éfavirenz égales ou supérieures à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée, car l'éfavirenz réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole augmente aussi significativement les concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ; pour des doses inférieures, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Administration concomitante avec une dose élevée de ritonavir (400 mg ou plus deux fois par jour) car le ritonavir réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ; pour des doses inférieures, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, étant donné que des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments peuvent entraîner de l'ergotisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec du sirolimus car le voriconazole est susceptible d'augmenter significativement les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La suite après cette publicité

Administration concomitante avec du millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d’emploi VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -
  • Hypersensibilité triazolés
  • Antécédent de chimiothérapie cardiotoxique
  • Antécédent de cardiomyopathie
  • Patient présentant des conditions pro-arythmogènes
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Cardiomyopathie
  • Bradycardie sinusale
  • Réaction liée à la perfusion
  • Hémopathie maligne
  • Surveillance fonction hépatique
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Surveillance fonction rénale
  • Facteurs de risque de pancréatite aiguë
  • Eruption cutanée
  • Phototoxicité
  • Lésion précancéreuse
  • Carcinome épidermoïde cutané
  • Douleur squelettique
  • Périostite
  • Patiente en âge de procréer
  • Cirrhose hépatique légère à modérée
  • Enfant de 2 à 12 ans
+ Afficher plus - Afficher moins

Hypersensibilité

Faire preuve de prudence lors de la prescription de voriconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres azoles (voir rubrique Effets indésirables).

Durée du traitement

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Dans de rares cas, des torsades de pointes ont été observées chez des patients sous voriconazole présentant des facteurs de risque, tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et de médicaments concomitants susceptibles d'y avoir contribué. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles de favoriser l'arythmie, comme :

•           un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc ;

•           une cardiomyopathie, en particulier en présence d'insuffisance cardiaque ;

•           une bradycardie sinusale ;

•           des arythmies symptomatiques existantes ;

•           l'administration concomitante d'un médicament connu pour allonger l'intervalle QTc. Les dérèglements des électrolytes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie  doivent être surveillés et corrigés au besoin avant et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une étude menée chez des volontaires sains a examiné l'effet sur l'intervalle       QTc de doses uniques de voriconazole jusqu'à 4 fois supérieures à la dose quotidienne habituelle. Aucun sujet n'a présenté un intervalle supérieur au seuil potentiellement cliniquement significatif  de 500 ms (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, essentiellement des bouffées congestives et des nausées, ont été observées pendant l'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, il convient d'envisager l'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

La suite après cette publicité

Toxicité hépatique

Au cours d'essais cliniques, de rares cas de réactions hépatiques graves pendant le traitement par le voriconazole ont été observés (y compris des hépatites cliniques, de la cholestase et des insuffisances hépatiques fulminantes, d'issue parfois mortelle). Ces réactions hépatiques ont été principalement observées chez les patients présentant des maladies sous-jacentes graves, essentiellement en cas de malignité hématologique. Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, ont été observées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque identifiable.  Le dysfonctionnement  hépatique a généralement  disparu après l'arrêt  du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance de la fonction hépatique

Les patients traités par voriconazole doivent être étroitement suivis afin de déceler une hépatotoxicité éventuelle. La prise en charge clinique doit consister en des tests de la fonction hépatique (notamment les taux d'ALT et AST) dès l'instauration du traitement par voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi brève que possible. Toutefois, si le traitement est poursuivi en fonction de l'évaluation du rapport bénéfices/risques (voir rubrique Posologie et mode d'administration), la fréquence de la surveillance peut être réduite à un intervalle mensuel si les résultats des tests de la fonction hépatique restent inchangés.

En cas d'élévation nette des tests de la fonction hépatique, le traitement par voriconazole doit être interrompu, sauf si l'avis médical sur les bénéfices attendus par rapport aux risques encourus justifie la poursuite du traitement.

La fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant et l'adulte.

Effets indésirables cutanés graves

La suite après cette publicité

·         Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par voricanazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

·         Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez des patients, certains d'entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L'arrêt du traitement par voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par voriconazole est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Le traitement par voriconazole doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d'un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).

·         Réactions cutanées exfoliatives

Réactions telles que le syndrome de Stevens-Johnson developpées lors d'un traitement par voriconazole. En cas d'éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et le traitement par voriconazole doit être interrompu si les lésions progressent.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition au voriconazole (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

La suite après cette publicité

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lié à un traitement par voriconazole à long terme.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt du traitement par voriconazole doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Réactions indésirables visuelles

Des cas de réactions indésirables visuelles prolongées, notamment une vision trouble, une névrite optique et un oedème papillaire, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions indésirables rénales

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par le voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles de recevoir un traitement concomitant avec des médicaments néphrotoxiques  et de souffrir de pathologies concomitantes pouvant affaiblir la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cela peut englober les résultats de tests de laboratoire, en particulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques), doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le voriconazole. Le contrôle de l'amylase sérique ou de la lipase peut être envisagé dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'a pas été établie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d'élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique Effets indésirables). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

La suite après cette publicité

·         Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L'évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter de s'exposer au soleil et d'effectuer une surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d'effets indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères telles que réactions phototoxiques et carcinome épidermoïde cutané, troubles visuels sévères ou prolongés et périostite), l'arrêt du voriconazole et l'utilisation d'autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Un contrôle attentif du taux de phénytoïne est recommandé en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux  risques  encourus  (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4)

Lorsque le voriconazole est administré en concomitance avec l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Il est recommandé de surveiller attentivement les hémogrammes et les réactions indésirables à la rifabutine (p. ex. uvéite) en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La suite après cette publicité

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4)

L'administration concomitante de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine p)

L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus est déconseillée car le voriconazole risque d'augmenter significativement les concentrations d'évérolimus. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques dans cette situation (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des réactions indésirables et de la toxicité liées à la méthadone, notamment l'allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole étant donné que les concentrations de méthadone sont accrues après l'administration concomitante de voriconazole. La réduction de la dose de méthadone peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Opiacés à courte durée d'action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés à courte durée d'action d'une structure semblable à celle de l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. le sufentanil) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La demi-vie de l'alfentanil est multipliée par quatre lors de l'administration concomitante de voriconazole et, selon une étude publiée indépendante, l'utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC0-∞ moyenne du fentanyl. Par conséquent, la surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacés (notamment une période de surveillance respiratoire plus longue) peut être nécessaire.

La suite après cette publicité

Opiacés à longue durée d'action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à longue durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (p. ex., l'hydrocodone) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L'administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voie orale a entraîné une hausse significative de la Cmax et de l'ASCτ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence d'administration du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Il est recommandé de surveiller les réactions indésirables associées au voriconazole si le voriconazole est utilisé séquentiellement après le fluconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions médicamenteuses VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer, respectivement, les concentrations plasmatiques du voriconazole, et il est possible que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes CYP450.

Sauf spécification contraire, les études d'interaction médicamenteuse ont été menées chez des sujets adultes sains de sexe masculin en utilisant différentes doses jusqu'à atteindre l'état d'équilibre avec 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour. Ces résultats sont pertinents pour d'autres populations et modes d'administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients sous médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc. Lorsque le voriconazole risque d'augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4  (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide), l'administration concomitante est contre- indiquée (voir ci-dessous et rubrique Contre-indications).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont énumérées dans le tableau suivant (une fois par jour [1x/j], deux fois par jour [2x/j], trois fois par jour [3x/j] et non déterminé [ND]). Le sens de la flèche correspondant à chaque paramètre pharmacocinétique repose sur l'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne géométrique : situé dans la fourchette de 80 à 125 % (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) à cette fourchette. L'astérisque (*) indique une interaction bilatérale. L'ASCτ, l'ASCt et l'ASC0-∞ représentent l'aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, de l'heure zéro à l'heure d'obtention d'une mesure détectable et de l'heure zéro à l'infini, respectivement.

Les interactions sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant un ajustement posologique et une surveillance biologique et/ou clinique attentive et enfin substances ne présentant pas d'interaction pharmacocinétique significative, mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

Médicament

[Mécanisme de l'interaction]

Interaction

Variations   de   la   moyenne géométrique (%)

Recommandations en matière d'administration concomitante

Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine [substrats CYP3A4]

Bien que ces interactions n'aient pas été étudiées, les concentrations plasmatiques accrues de ces médicaments peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QTc

et, dans de rares cas, des torsades de pointes.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Carbamazépine et barbituriques à longue durée d'action (p. ex phénobarbital, méphobarbital)

[puissants inducteurs du CYP450]

Bien que ces interactions n'aient pas été étudiées, la carbamazépine et les barbituriques à longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)

[inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]

 

 

Efavirenz 400 mg 1x/j, en concomitance avec voriconazole 200 mg 2x/j*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz 300 mg 1x/j, en concomitance avec voriconazole 400 mg 2x/j*

 

 

 

 

 

 

Cmax éfavirenz 38 % ASCτ éfavirenz 44 % Cmax voriconazole 61 % ASCτ voriconazole 77 %

 

En comparaison avec éfavirenz 600 mg 1x/j, Cmax éfavirenz

ASCτ éfavirenz 17 %

 

 

En comparaison avec voriconazole 200 mg 2x/j,

Cmax voriconazole 23 % ASCτ voriconazole 7 %

 

 

 

 

 

 

L'utilisation de doses standard de voriconazole avec des doses d'éfavirenz égales ou supérieures à 400 mg 1x/j est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

 

Le voriconazole peut être administré en concomitance avec l'éfavirenz si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg 2x/j et que la dose d'éfavirenz est réduite à 300 mg 1x/j. En cas d'interruption du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Alcaloïdes de l'ergot (p. ex. ergotamine et dihydroergotamine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que ces interactions n'aient pas été étudiées, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot et d'entraîner un ergotisme.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Rifabutine

[puissant inducteur du CYP450]

 

 

300 mg 1x/j

 

 

 

 

 

300 mg 1x/j (en concomitance avec voriconazole 350 mg 2x/j)*

 

 

 

 

Cmax voriconazole 69 % ASCτ voriconazole 78 %

 

 

 

 

En comparaison avec voriconazole 200 mg 2x/j,

Cmax voriconazole 4 % ASCτ voriconazole 32 %

L'utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques encourus. La dose d'entretien de voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg 2x/j par voie intraveineuse ou de

200 mg à 350 mg 2x/j par voie orale (100 mg à 200 mg 2x/j par voie orale chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il est recommandé de surveiller attentivement les hémogrammes et les réactions indésirables à la rifabutine (p.

 

 

 

300 mg 1x/j (en concomitance avec voriconazole 400 mg 2x/j)*

 

 

 

Cmax rifabutine 195 %

ASCτ rifabutine 331 %

En comparaison avec voriconazole 200 mg 2x/j,

Cmax voriconazole 104 % ASCτ voriconazole 87 %

ex. uvéite) en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.

Rifampicine (600 mg 1x/j)

[puissant inducteur du CYP450]

Cmax voriconazole 93 % ASCτ voriconazole 96 %

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Ritonavir (inhibiteur de la

 

 

 

 

 

 

Cmax et ASCτ ritonavir

Cmax voriconazole 66 %

 

 

L'administration concomitante de voriconazole et de doses

protéase)

[puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]

 

élevées de ritonavir (400 mg ou

Dose élevée (400 mg 2x/j)

plus 2x/j) est contre-indiquée

(voir rubrique Contre-indications).

 

ASCτ voriconazole 82 %

 

 

 

L'administration concomitante

 

 

de voriconazole et d'une faible

Faible dose (100 mg 2x/j)*

Cmax ritonavir 25 % ASCτ ritonavir ↓13 %

dose de ritonavir (100 mg 2x/j) doit être évitée, à moins que l'évaluation du rapport

Cmax voriconazole 24 %

bénéfices/risques justifie

ASCτ voriconazole 39 %

l'utilisation du voriconazole.

Millepertuis

[inducteur du CYP450 ; inducteur de la glycoprotéine p]

300 mg 3x/j (en concomitance avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

 

 

 

Dans une étude publiée indépendante, ASC0−∞ voriconazole 59 %

 

 

 

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Evérolimus

[substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine p]

Bien que cette interaction n'ait pas été étudiée, le voriconazole est susceptible d'augmenter significativement les concentrations plasmatiques d'évérolimus.

L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus est déconseillée, car le voriconazole risque d'augmenter significativement les concentrations d'évérolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fluconazole (200 mg 1x/j)

[inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4]

Cmax voriconazole 57 % ASCτ voriconazole 79 % Cmax fluconazole ND  ASCτ fluconazole ND

La réduction de la dose et/ou de la fréquence d'administration du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Il est recommandé de surveiller les réactions indésirables associées au voriconazole si le voriconazole est utilisé séquentiellement après le fluconazole.

Phénytoïne

[substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]

 

 

300 mg 1x/j

 

 

 

 

 

 

300 mg 1x/j (en concomitance avec voriconazole 400 mg 2x/j)*

 

 

 

 

Cmax voriconazole 49 % ASCτ voriconazole 69 %

 

 

 

 

 

 

Cmax phénytoïne 67 %

ASCτ phénytoïne 81 %

En comparaison avec voriconazole 200 mg 2x/j,

Cmax voriconazole 34 % ASCτ voriconazole 39 %

L'utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques encourus. Une surveillance attentive des concentrations plasmatiques de phénytoïne  est recommandée.

 

 

 

La phénytoïne peut être administrée en concomitance avec le voriconazole si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg/kg 2x/j par IV ou passe de 200 mg à

400 mg 2x/j par voie orale

(100 mg à 200 mg 2x/j par voie orale chez les patients de moins de 40 kg) (voir

rubrique Posologie et mode d'administration).

Anticoagulants

 

 

Warfarine (dose unique de 30 mg, en concomitance avec voriconazole 300 mg 2x/j)

[substrat du CYP2C9]

 

 

 

Autres coumarines par voie orale (p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol) [substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]

 

 

 

L'augmentation maximale du temps de prothrombine correspondait approximativement à une multiplication par deux.

 

 

 

Bien que cette interaction n'a pas été étudiée, le voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines, ce qui est susceptible d'augmenter le temps de prothrombine

 

 

 

La surveillance attentive du temps de prothrombine ou d'autres tests d'anticoagulation appropriés est recommandée, et la dose d'anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Benzodiazépines (p. ex. midazolam, triazolam, alprazolam)

[substrats du CYP3A4]

Bien que cette interaction n'ait pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4, ce qui peut prolonger l'effet sédatif.

Une réduction de la dose de benzodiazépines doit être envisagée.

Immunosuppresseurs

[substrats du CYP3A4]

 

 

Sirolimus (dose unique de 2 mg)

 

 

 

 

Dans une étude publiée indépendante,

 

 

 

L'administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir

 

 

 

 

 

 

Ciclosporine (chez des patients greffés du rein stables sous traitement chronique par ciclosporine)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)

Cmax sirolimus (multipliée par 6,6)

ASC0−∞ sirolimus (multipliée par 11)

 

 

Cmax ciclosporine 13 % ASCτ ciclosporine 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax tacrolimus 117 % ASCt tacrolimus 221 %

rubrique Contre-indications).

 

 

 

 

 

Au début du traitement par le voriconazole chez des patients déjà sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller attentivement la concentration de ciclosporine. Une concentration élevée de ciclosporine peut entraîner une néphrotoxicité. A l'arrêt du voriconazole, la concentration de ciclosporine doit être attentivement surveillée et la dose augmentée au besoin.

 

 

Au début du traitement par le voriconazole chez des patients déjà sous tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de tacrolimus à un tiers de la dose initiale et de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus. Une concentration élevée de tacrolimus peut entraîner une néphrotoxicité. A l'arrêt du voriconazole, la concentration de tacrolimus doit être attentivement surveillée et la dose augmentée au besoin.

Opiacés à longue durée d'action

[substrats du CYP3A4]

 

 

Oxycodone (dose unique de 10 mg)

 

 

 

Dans une étude publiée indépendante,

Cmax oxycodone (multipliée par 1,7)

ASC0−∞ oxycodone

(multipliée par 3,6)

Une réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à longue durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (p. ex., hydrocodone) doit être envisagée. Une surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacés peut être nécessaire.

Méthadone (32 mg à 100 mg 1x/j)

Cmax R-méthadone (active)

La surveillance fréquente des

[substrat du CYP3A4]

31 %

ASCτ R-méthadone (active)

47 %

réactions indésirables et de la toxicité liées à la méthadone, notamment de l'allongement de l'intervalle QTc, est

S- Cmax S-méthadone 65 %

recommandée. La réduction de

S- ASCτ S-méthadone 103 %

la dose de méthadone peut

être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

[substrats du CYP2C9]

 

 

Ibuprofène (dose unique de 400 mg)

 

 

 

Diclofénac (dose unique de 50 mg)

 

 

 

 

Cmax S-ibuprofène 20 % ASC0−∞ S-ibuprofène 100 %

 

 

 

Cmax diclofénac 114 % ASC0−∞ diclofénac 78 %

 

 

 

 

La surveillance fréquente des réactions indésirables et de la toxicité liées aux AINS est recommandée. La réduction des doses d'AINS peut être nécessaire.

Oméprazole (40 mg 1x/j)*

[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]

Cmax oméprazole 116 % ASCτ oméprazole 280 % Cmax voriconazole 15 % ASCτ voriconazole 41 %

 

D'autres inhibiteurs de la pompe à protons et substrats du CYP2C19 peuvent aussi être inhibés par le voriconazole, ce qui peut augmenter leur concentration plasmatique.

Aucun ajustement posologique du voriconazole n'est recommandé.

 

 

Au début du traitement par le voriconazole de patients déjà traités avec une dose d'oméprazole égale ou supérieure à 40 mg, il est recommandé de diviser la dose d'oméprazole par deux.

Contraceptifs oraux*

[substrat du CYP3A4 ; inhibiteur du CYP2C19]

 

 

Noréthistérone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg 1x/j)

Cmax éthinylestradiol 36 % ASCτ éthinylestradiol 61 % Cmax noréthistérone 15 % ASCτ noréthistérone 53 % Cmax voriconazole 14 % ASCτ voriconazole 46 %

La surveillance des réactions indésirables liées aux contraceptifs oraux, ainsi qu'au voriconazole, est recommandée.

Opiacés à courte durée d'action

 

 

 

 

Dans une étude publiée indépendante, ASC0−∞ alfentanil (multipliée par 6)

La réduction de la dose

[substrats du CYP3A4]

d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés à courte durée

 

d'action d'une structure

Alfentanil (dose unique de

20 µg/kg, concomitante avec du naloxone)

semblable à celle de l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. le sufentanil) doit être envisagée. La surveillance

 

 

prolongée et fréquente de

Fentanyl (dose unique de 5 µg/kg)

Dans une étude publiée indépendante, ASC0−∞ fentanyl (multipliée par 1,34)

l'apparition de dépression respiratoire et de toute autre réaction indésirable liée aux opiacés est recommandée.

Statines (p. ex., lovastatine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que cette interaction n'ait pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des statines métabolisées par le CYP3A4, ce qui peut entraîner une rhabdomyolyse.

Une réduction de la dose de statines doit être envisagée.

Sulfonylurées (p. ex. tolbutamide, glipizide et glyburide)

[substrats du CYP2C9]

Bien que cette interaction n'ait pas été étudiée, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et d'entraîner une hypoglycémie.

Une surveillance attentive de la glycémie est recommandée.

Une réduction de la dose de sulfonylurées doit être envisagée.

Vinca-alcaloïdes (p. ex., vincristine et vinblastine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que cette interaction n'ait pas été étudiée, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes et d'entraîner une neurotoxicité.

Une réduction de la dose de vinca-alcaloïdes doit être envisagée.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., saquinavir, amprénavir et nelfinavir)*

[inhibiteurs et substrats du CYP3A4]

Non étudié cliniquement. Des études in vitro ont montré que le voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole peut également être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.

La surveillance attentive de toute apparition de toxicité médicamenteuse et/ou de manque d'efficacité, ainsi qu'un ajustement posologique, peuvent être nécessaires.

Autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. ex., delavirdine, névirapine)*

[substrats du CYP3A4, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450]

Non étudié cliniquement. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole peut être inhibé par les INNTI et que le voriconazole peut également inhiber le métabolisme des INNTI. Les études sur l'effet de l'éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole peut être  induit par un INNTI..

La surveillance attentive de toute apparition de toxicité médicamenteuse et/ou de manque d'efficacité, ainsi qu'un ajustement posologique, peuvent être nécessaires.

Cimétidine (400 mg 2x/j)

[inhibiteur non spécifique du CYP450, augmente le pH gastrique]

Cmax voriconazole ↑ 18 % ASCτ voriconazole ↑ 23 %

Aucun ajustement posologique

Digoxine (0,25 mg 1x/j)

[substrat de la glycoprotéine p]

Cmax digoxine ↔

ASCτ digoxine ↔

Aucun ajustement posologique

Indinavir (800 mg 3x/j)

[inhibiteur et substrat du CYP3A4]

Cmax indinavir ↔ ASCτ indinavir ↔ Cmax voriconazole ↔ ASCτ voriconazole ↔

Aucun ajustement posologique

Antibiotiques macrolides

 

 

Erythromycine (1 g 2x/j)

[inhibiteur du CYP3A4]

 

 

Azithromycine (500 mg 1x/j)

 

 

 

Cmax et ASCτ voriconazole ↔

 

 

 

Cmax et ASCτ voriconazole ↔

L'effet du voriconazole sur l'érythromycine et l'azithromycine est inconnu.

Aucun ajustement posologique

Acide mycophénolique (dose unique de 1 g)

[substrat de l'UDP- glucuronyltransférase]

Cmax acide mycophénolique ↔

ASCt acide mycophénolique ↔

Aucun ajustement posologique

Prednisolone (dose unique de 60 mg)

[substrat du CYP3A4]

Cmax prednisolone ↑ 11 % ASC0−∞ prednisolone ↑ 34 %

Aucun ajustement posologique

Ranitidine (150 mg 2x/j)

[augmente le pH gastrique]

Cmax et ASCτ voriconazole ↔

Aucun ajustement posologique

Le voriconazole ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même cathéter simultanément à d'autres injectables intraveineux. La poche doit être contrôlée pour s'assurer que la perfusion est terminée.Lorsque la perfusion de Voriconazole est terminée, la ligne peut être utilisée pour l'administration d'autres injectables intraveineux.


Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes en perfusion de courte durée :


Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigées avant d'initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Le voriconazole ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d'électrolytes, même si les deux perfusions sont administrées via des lignes séparées.


Perfusion de Nutrition parentérale totale (NPT) :


Il n'est pas nécessaire d'interrompre une nutrition parentérale totale (NPT) en cas de traitement par le voriconazole, mais il doit être administré à l'aide d'une ligne distincte. Si elle est administrée à l'aide d'un cathéter à lumières multiples, la NPT doit être administrée à l'aide d'un port distinct de celui du voriconazole.


Le voriconazole ne doit pas être dilué à l'aide d'une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.


Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


 


La solution reconstituée peut être diluée avec :


 


Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium


Solution de lactate de sodium pour perfusion intraveineuse


Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse


Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse


Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse


Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse


Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse


Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse


 


La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou à la rubrique Incompatibilités n'est pas connue.

Surdosage VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Lors des essais cliniques, 3 cas de surdose accidentelle ont été signalés. Ils sont tous survenus chez des patients pédiatriques, qui ont reçu jusqu'à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une seule réaction indésirable (photophobie d'une durée de 10 minutes) a été rapportée.

Il n'existe aucun antidote connu au voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. L'excipient de la solution intraveineuse, l'hydroxypropylbétadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min. En cas de surdose, une hémodialyse  peut faciliter l'élimination du voriconazole et de l'hydroxypropylbétadex par l'organisme.

Grossesse et allaitement VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Grossesse

Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

La suite après cette publicité

Les études effectuées  chez l'animal ont mis en évidence  une toxicité sur  la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque chez l'être humain est inconnu.

VORICONAZOLE PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice pour la mère soit clairement supérieur au risque pour le foetus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de  procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L'excrétion de voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le voriconazole.

Fertilité

Au cours d'une étude effectuée chez l'animal, aucun trouble de la fertilité n'a été démontré chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aspect et forme VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc et capuchon en aluminium avec joint en plastique.

Boîte de 1 flacon.

Composition VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -
Principe actif Poudre pour solution pour perfusion IV
Voriconazole 200 mg *
* par dose unitaire
Principes actifs : Voriconazole
Excipients : Hydroxypropylbétadex (HPBCD)

Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament

Mécanisme d’action VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -

Classe pharmacothérapeutique : antimycosiques d'usage systémique, dérivés de triazole, code ATC : J02AC03

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mécanisme d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Lors de 10 études thérapeutiques, la médiane de la concentration plasmatique moyenne et maximale chez  les  sujets  de  toutes  les  études  était  de  2 425 ng/ml  (fourchette  interquartile  de  1 193  à 4 380 ng/ml) et de 3 742 ng/ml (fourchette interquartile de 2 027 à 6 302 ng/ml), respectivement. Aucune association positive n'a été trouvée entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale du voriconazole et l'efficacité lors d'études thérapeutiques. Cette relation n'a pas été étudiée lors d'études prophylactiques.

La suite après cette publicité

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données d'essais cliniques ont mis évidence des associations positives entre la concentration plasmatique de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique, ainsi que les troubles de la vision. Les ajustements posologiques n'ont pas été étudiés lors des études prophylactiques.

Efficacité et sécurité clinique

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il a également une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L'efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, sur Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guilliermondii, sur Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ainsi que sur Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats cliniques d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. et Histoplasma capsulatum ; la plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

La suite après cette publicité

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Points critiques

Des échantillons pour culture  fongique et autres analyses de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes à l'origine de l'infection. Le traitement peut être instauré avant que les résultats des cultures et autres analyses de laboratoire ne soient connus ; néanmoins, le traitement anti-infectieux doit être adapté dès l'obtention de ces résultats.

Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'être humain englobent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, qui présentent généralement une concentration minimale inhibitrice (CMI) inférieure à 1 mg/l pour le voriconazole.

Toutefois, l'activité in vitro du voriconazole contre l'espèce Candida n'est pas uniforme. Plus précisément, pour C. glabrata, les CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole sont proportionnellement supérieures à celles pour les isolats sensibles au fluconazole. Il convient donc de tout mettre en oeuvre pour identifier l'espèce de la bactérie Candida. En cas de test de sensibilité antifongique, les résultats de CMI peuvent être interprétés à l'aide des critères de points critiques établis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Points critiques de l'EUCAST

Espèce de Candida

Point critique de CMI (mg/l)

≤ S (sensible)

> R (résistant)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Preuve insuffisante

Candida krusei3

Preuve insuffisante

Autre espèce Candida spp.4

Preuve insuffisante

1 Les souches présentant des valeurs CMI supérieures au point critique Sensible (S) sont rares ou n'ont pas encore été signalées. L'identification et l'antibiogramme de ces isolats doivent être répétés. Si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

2 Lors d'études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients infectés par C. glabrata était de 21 % inférieure à la réponse en cas d'infection à C. albicans, C. parapsilosis ou C. tropicalis. Des données in vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au voriconazole.

3 Lors d'études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients infectés par C. krusei était semblable à la réponse en cas d'infection à C. albicans, C. parapsilosis ou C. tropicalis. Toutefois, étant donné que l'analyse de l'EUCAST ne portait que sur 9 cas, les données probantes sont actuellement insuffisantes pour définir des points critiques pour C. krusei.

4 L'EUCAST n'a pas déterminé de points critiques non liés à l'espèce pour le voriconazole.

Expérience clinique

Un résultat positif dans cette rubrique est défini comme une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus : efficacité chez les patients atteints d'aspergillose au pronostic défavorable

Le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre Aspergillus  spp. L'efficacité et le bénéfice du voriconazole en termes de survie par rapport à l'amphotéricine B dans le traitement de première  intention  de  l'aspergillose  invasive  aiguë  ont  été  démontrés  lors  d'une  étude  ouverte randomisée multicentrique portant sur 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse avec une dose d'attaque de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant 7 jours minimum. Par la suite, il était possible d'administrer une dose de 200 mg par voie orale toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole en IV était de 10 jours (fourchette de 2 à 85 jours). Après un traitement par voriconazole en IV, la durée médiane du traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette de 2 à 232 jours).

La suite après cette publicité

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes et signes attribuables, ainsi que des anomalies radiographiques/bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été obtenue chez 53 % des patients sous voriconazole, contre 31 % des patients traités par le médicament de comparaison. Le taux de survie à 84 jours avec le voriconazole était supérieur de manière statistiquement significative à celui du médicament de comparaison, et le voriconazole a montré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif concernant la durée de la survie et le délai avant l'arrêt du traitement à la toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d'une étude prospective antérieure indiquant un résultat positif chez les patients présentant des facteurs de risque influençant négativement le pronostic, notamment une maladie du greffon contre l'hôte et, en particulier, des infections cérébrales (normalement associées à une mortalité de quasiment 100 %).

Les études englobaient des cas d'aspergillose cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse et d'organes solides, présentant des malignités hématologiques, un cancer et le SIDA.

Candidémie chez des patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole a été démontrée lors d'une étude comparative ouverte par rapport à l'amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement de première intention de la candidémie. Trois cent soixante-dix (370) patients non neutropéniques (de plus de 12 ans) atteints de candidémie avérée ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par voriconazole. Neuf sujets du groupe recevant le voriconazole et cinq du groupe recevant l'amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection mycologiquement démontrée dans les tissus profonds. Les patients présentant une insuffisance rénale étaient exclus de cette étude. La durée de traitement médiane était de 15 jours dans les deux groupes de traitement. Lors de l'analyse principale, la réponse positive telle qu'évaluée par un comité de révision des données (DRC) ignorant quel médicament était attribué aux différents sujets a été définie comme une résolution ou amélioration de tous les signes et symptômes cliniques d'infection avec éradication du Candida du sang et des sites infectés dans les tissus profonds 12 semaines après la fin du traitement (FDT). Les patients n'ayant pas subi d'évaluation 12 semaines après la FDT étaient considérés comme des échecs. Au cours de cette analyse, une réponse positive a été constatée chez 41 % des patients dans les deux groupes.

La suite après cette publicité

Lors d'une analyse secondaire utilisant les évaluations du DRC comme dernier point évaluable (FDT, ou 2, 6 ou 12 semaines après FDT), le voriconazole et le traitement par amphotéricine B suivie de fluconazole ont présenté un taux de réponse positive de 65 % et 71 %, respectivement. L'évaluation du résultat positif par l'investigateur à chacun de ces points est illustrée au tableau suivant.

Point

Voriconazole

(N=248)

Amphotéricine B

fluconazole

(N=122)

En fin du traitement

178 (72 %)

88 (72 %)

2 semaines après la fin du traitement

125 (50 %)

62 (51 %)

6 semaines après la fin du traitement

104 (42 %)

55 (45 %)

12 semaines après la fin du traitement

104 (42 %)

51 (42%)

Infections à Candida graves et réfractaires

L'étude englobait 55 patients atteints d'infections à Candida systémiques graves et réfractaires (y compris candidémie, candidose disséminée et autres candidoses invasives) n'ayant pas répondu à un traitement antifongique préalable, en particulier par fluconazole. Une réponse positive a été constatée chez  24 patients  (15 réponses  complètes,  9 partielles).  Dans  le  cas  d'espèces  non  albicans résistantes au fluconazole, un résultat positif a été observé dans 3/3 infections à C. krusei (réponses complètes) et 6/8 infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 partielle). Les données d'efficacité clinique étaient étayées par des données de sensibilité partielle.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole s'est avéré efficace contre les pathogènes fongiques rares ci-dessous.

Scedosporium spp. : Une réponse positive au traitement par voriconazole a été observée chez 16 (6 réponses complètes, 10 partielles) patients sur 28 avec une infection à S. apiospermum et 2 (réponses partielles) patients sur 7 avec une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été observée chez 1 des 3 patients atteints d'infections causées par plusieurs organismes, dont Scedosporium spp.

Fusarium spp. : Sept (3 réponses complètes, 4 partielles) patients sur 17 ont été traités de manière satisfaisante par voriconazole. Sur ces sept patients, trois présentaient une infection oculaire, un une infection sinusale et trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose présentaient une infection causée par plusieurs organismes ; deux d'entre eux ont obtenu un résultat positif.

La suite après cette publicité

La plupart des patients traités par voriconazole pour les infections rares susmentionnées étaient intolérants ou réfractaires au traitement antifongique précédent.

Prophylaxie de première intention des infections fongiques invasives (IFI) : efficacité chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques sans IFI préalable, avérée ou probable

Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie de première intention au cours d'une étude ouverte comparative multicentrique portant sur des receveurs adultes et adolescents de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes sans IFI préalable, avérée ou probable. La réussite a été définie par la capacité à poursuivre la prophylaxie à l'aide du médicament de l'étude pendant 100 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (sans arrêt de plus de 14 jours) et la survie sans IFI avérée ou probable 180 jours après la greffe. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITM) comprenait 465 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes, dont 45 % étaient atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

Parmi tous les patients, 58 % suivaient des traitements de conditionnement myéloablatif. La prophylaxie avec le médicament de l'étude a été commencée immédiatement après la greffe de cellules souches hématopoïétiques : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITM.

Les taux de réussite et autres critères d'évaluation secondaires sont présentés au tableau suivant :

 

Critères de l'étude

 

Voriconazole N = 224

 

Itraconazole N = 241

Différence de proportions et de l'intervalle de confiance (IC) à 95 %

Valeur P

Réussite au jour 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 % ; 25,1 %)**

0,0002**

Réussite au jour 100

121 (54 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 % ; 24,2 %)**

0,0006**

Prophylaxie pendant au moins 100 jours   par   le médicament        de l'étude

120 (53,6 %)

94 (39 %)

14,6 % (5,6 % ; 23,5 %)

0,0015

Survie    jusqu'au jour 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 % ; 7,4 %)

0,9107

Développement d'une  IFI  avérée ou         probable au jour 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 % ; 1,6 %)

0,5390

Développement d'une  IFI  avérée ou            probable au jour 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 % ; 1,3 %)

0,4589

Développement d'une  IFI  avérée ou         probable pendant                        le traitement  par  le médicament            de l'étude

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 % ; 0,2 %)

0,0813

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenus après l'ajustement pour randomisation

La suite après cette publicité

Le taux d'apparition d'IFI au jour 180 et le critère d'évaluation principal de l'étude, à savoir la réussite au jour 180, chez les patients atteints de LMA et sous traitement de conditionnement myéloablatif respectivement, sont présentés au tableau ci-dessous :

LAM

Critères d'évaluation de l'étude

Voriconazole

(N=98)

Itraconazole

(N=109)

Différence de proportions et de l'intervalle de confiance (IC) à 95 %

Apparition d'IFI - jour 180

1 (1 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 % ; 2,4 %)**

Réussite au jour 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 % ; 27,7 %)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** A l'aide d'une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l'ajustement pour randomisation

Traitements de conditionnement myéloablatif

Critères d'évaluation de l'étude

Voriconazole (N=125)

Itraconazole (N=143)

Différence de proportions et de l'intervalle de confiance (IC) à 95 %

Apparition d'IFI - jour 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 % ; 2,7 %)**

Réussite au jour 180*

70 (56 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 % ; 31,7 %)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** A l'aide d'une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l'ajustement pour randomisation

Prophylaxie secondaire de l'IFI : efficacité chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec IFI préalable, avérée ou probable Le voriconazole a été étudié en prophylaxie secondaire dans une étude ouverte non comparative et multicentrique auprès d'adultes receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes présentant une IFI préalable, avérée ou probable. Le critère d'évaluation principal était la fréquence d'apparition d'IFI avérées et probables au cours de la première année suivant la greffe. Le groupe ITM comprenait 40 patients présentant des antécédents d'IFI, dont 31 cas d'aspergillose, 5 cas de candidiase et 4 cas d'autres IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe ITM.

Des IFI avérées ou probables sont apparues chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année suivant la greffe, dont une candidémie, une scédosporiose (toutes deux des récidives d'IFI antérieures) et une zygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80 % (32/40) et de 70 % (28/40) au bout d'un an.

La suite après cette publicité

Durée du traitement

Lors d'essais cliniques, 705 patients ont été traités par voriconazole pendant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose oesophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins  de 18 ans. Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques examinant l'intervalle QTc

Une étude croisée contrôlée par placebo, randomisée, à dose unique visant à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc chez des volontaires sains a été menée avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. L'augmentation maximale moyenne ajustée contre placebo de l'intervalle QTc par rapportà l'inclusion après l'administration de 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole était de 5,1 ; 4,8 et 8,2 ms, respectivement et de 7 ms pour le kétoconazole 800 mg. Aucun sujet n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTc égal ou supérieur à 60 ms par rapport à l'inclusion, tous groupes confondus. Aucun sujet n'a présenté d'intervalle supérieur au seuil potentiellement cliniquement significatif de 500 ms.

La suite après cette publicité

Autres informations VORICONAZOLE PANPHARMA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Poudre pour solution pour perfusion IV
  • Voie d'administration : Iv
  • Code ATC : J02AC03
  • Classe pharmacothérapeutique : Voriconazole
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 63078560
  • Service médical rendu (SMR) : Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Panpharma (26/04/2016)
  • Laboratoire exploitant : Panpharma

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
Partager sur :

Newsletter Bien Vieillir

Recevez nos dernières actualités pour rester en forme

Doctissimo, met en oeuvre des traitements de données personnelles, y compris des informations renseignées dans le formulaire ci-dessus, pour vous adresser les newsletters auxquelles vous vous êtes abonnés et, sous réserve de vos choix en matière de cookies, rapprocher ces données avec d’autres données vous concernant à des fins de segmentation client sur la base de laquelle sont personnalisées nos contenus et publicités. Davantage d’informations vous seront fournies à ce sujet dans l’email qui vous sera adressé pour confirmer votre inscription.

Merci de votre confiance

Découvrez toutes nos autres newsletters.

Découvrir