VOSEVI 400 mg/100 mg/100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 28

Mis à jour le 16/09/2024
  • Principes actifs Sofosbuvir,...
  • Prix de vente 11,159,68 €
  • Taux de remboursement S. Sociale 100 %

VOSEVI est habituellement prescrit pour :

Indications VOSEVI

+ -

Vosevi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Comment prendre VOSEVI

+ -

Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.

Posologie

La dose recommandée de Vosevi chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg est d'un comprimé 400 mg/100 mg/100 mg ou de deux comprimés 200 mg/50 mg/50 mg, par voie orale une fois par jour, à prendre avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les durées de traitement recommandées applicables à tous les génotypes du VHC sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Durées du traitement recommandées pour Vosevi pour tous les génotypes du VHC chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg

Population de patients Durée du traitement
Patients naïfs de traitement par AAD sans cirrhose 8 semaines
Patients naïfs de traitement par AAD avec une cirrhose compensée 12 semaines 8 semaines peuvent être envisagées chez les patients infectés par le génotype 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
Patients préalablement traités par AAD* sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée 12 semaines

AAD : antiviraux à action directe

* Dans les études cliniques, les patients préalablement traités par AAD ont été exposés à des associations de traitements contenant l'un des AAD suivants : daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprévir, lédipasvir, ombitasvir, paritaprévir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir (administrés avec le sofosbuvir et le velpatasvir pendant moins de 12 semaines)

Dose oubliée

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose de Vosevi et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le(s) comprimé(s) le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de Vosevi comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de Vosevi.

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Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 4 heures suivant la prise de leur dose de Vosevi, ils doivent prendre une autre dose. S'ils vomissent plus de 4 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose de Vosevi (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Vosevi n'a pas été étudié chez les patients présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir

rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh-Turcotte [CPT] A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

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Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

Effets indésirables possibles VOSEVI

+ -
  • Maux de tête
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Diminution de l'appétit
  • Vomissement
  • Eruption cutanée
  • Angioedème
  • Myalgie
  • Spasme musculaire
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Bradycardie sévère
  • Trouble de la conduction
  • Syndrome de Stevens-Johnson
+ Afficher plus - Afficher moins

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans
les études cliniques de phase 2 et de phase 3, la proportion de
patients ayant arrêté le traitement définitivement en raison d'effets
indésirables a été de 0,1 % pour les patients traités par
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines. Aucun patient
traité par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines n'a
arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables
dans les études cliniques pivots de phase 2 et de phase 3.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation
des effets indésirables de Vosevi est basée sur les données de sécurité
issues des études cliniques et sur les données de sécurité recueillies
depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont
présentés dans le Tableau 3. Les effets indésirables sont listés
ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10
000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec Vosevi

Fréquence Effet indésirable
Affections du système nerveux :
Très fréquent maux de tête
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent diarrhées, nausées
Fréquent douleurs abdominales, baisse de l'appétit, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent éruption cutanée
Peu fréquent angioedèmea
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent myalgies
Peu fréquent spasmes musculaires
Investigations biologiques :
Fréquent augmentation de la bilirubine totale

a.
Effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance
depuis la commercialisation des médicaments contenant du
sofosbuvir/velpatasvir

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des
cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été
observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association
avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Affections cutanées

Fréquence inconnue : syndrome de Stevens-Johnson


Anomalies biologiques


Bilirubine totale

Dans
les études de phase 3, des augmentations de la bilirubine totale
inférieures ou égales à 1,5 x la limite supérieure de la normale ont
été observées chez 4 % des patients sans cirrhose et 10 % des patients
avec une cirrhose compensée, en raison de l'inhibition d'OATP1B1 et
d'OATP1B3 par le voxilaprévir. Les taux de bilirubine totale ont
diminué après la fin du traitement par Vosevi.

Patients présentant une insuffisance rénale

La
sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédispavir ou
le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT
nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte,
l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir est multipliée par
20, dépassant les niveaux auxquels des effets indésirables ont été
observés au cours des études précliniques. Dans cette étude avec des
données de sécurité clinique limitées, la fréquence de survenue des
événements indésirables et des décès n'était pas clairement plus élevée
que celle attendue chez les patients présentant une IRT.

Population pédiatrique

L'évaluation
de la sécurité d'emploi de Vosevi chez les patients pédiatriques âgés
de 12 ans et plus est basée sur les données de 21 patients naïfs de
traitement par AAD ayant une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3
ou 4 (sans cirrhose) qui ont été traités par Vosevi pendant 8 semaines
dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude 1175). Les effets
indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les
études cliniques de Vosevi chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

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Contre-indications VOSEVI

+ -
  • Allaitement
  • Patient de moins de 12 ans
  • Patient de moins de 30 kg
  • Intolérance au lactose
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Grossesse

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine et millepertuis) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec la rosuvastatine ou le dabigatran étexilate (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol comme les contraceptifs oraux combinés, les anneaux vaginaux contraceptifs ou les patchs transdermiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions d’emploi VOSEVI

+ -
  • Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²)
  • Patient hémodialysé
  • Hépatite B
  • Antécédent de transplantation hépatique
  • Cirrhose hépatique décompensée
  • Diabète

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Vosevi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci- dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Vosevi.

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Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Co-infection VHC/VHB

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vosevi chez les patients co-infectés par le VHC et le virus de l'hépatite B (VHB). Des cas de réactivation du VHB, dont certains avec issue fatale, ont été rapportés pendant ou après le traitement par AAD. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHC / VHB sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) et d'IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par Vosevi, conformément à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

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Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La co-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des inhibiteurs puissants de l'OATP1B

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'OATP1B (comme la ciclosporine) peuvent considérablement augmenter les concentrations plasmatiques du voxilaprévir, pour lesquelles la sécurité d'emploi n'a pas été établie. La co-administration d'inhibiteurs puissants de l'OATP1B avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il a été montré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Vosevi en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de Vosevi avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Vosevi avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

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Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

Excipients

Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience totale en lactase, ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions médicamenteuses VOSEVI

+ -

Vosevi
contenant du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, toutes les
interactions qui ont été identifiées avec ces substances actives
utilisées individuellement peuvent se produire avec Vosevi.

Interactions pharmacocinétiques

Effet potentiel de Vosevi sur d'autres médicaments

Le
velpatasvir et le voxilaprévir sont des inhibiteurs des transporteurs
de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein,
BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et
OATP1B3. La co-administration de Vosevi avec des médicaments qui sont
des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ces
médicaments. Les médicaments qui sont des substrats sensibles à ces
transporteurs et pour lesquels des taux plasmatiques élevés sont
associés à des événements graves sont contre-indiqués (voir Tableau 2).
Le dabigatran étexilate (un substrat du P-gp) et la rosuvastatine
(substrats de l'OATP1B et du BCRP) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Effet potentiel d'autres médicaments sur Vosevi

Le
sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des
transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir et le
voxilaprévir sont des substrats des transporteurs demédicaments OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, un
métabolisme lent du velpatasvir principalement par le CYP2B6, le CYP2C8
et le CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par le CYP3A4 a été
observé.

Médicaments pouvant diminuer l'exposition plasmatique au Vosevi

Les
médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et/ou du
CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la carbamazépine, le
phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine et le
millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du
sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir,
ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. L'utilisation de ce type
de médicaments avec Vosevi est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Les
médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des CYP
(comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine)
peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du
velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique
de Vosevi. Laco-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Tableau 2).

Médicaments pouvant augmenter l'exposition plasmatique au Vosevi

La
co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la BCRP
peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du
velpatasvir ou du voxilaprévir. Les médicaments qui inhibent l'OATP1B,
le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations
plasmatiques du velpatasvir ou du voxilaprévir. L'utilisation de
puissants inhibiteurs de l'OATP1B (comme la ciclosporine) avec Vosevi
n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Tableau 2). Aucun effet cliniquement significatif avec Vosevi n'est
attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et les inhibiteurs
du CYP. Vosevi peut être co-administré avec les inhibiteurs de la P-gp,
de la BCRP et les inhibiteurs des CYP.

Interactions pharmacodynamiques

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant
donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec
Vosevi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des
valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La
pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par
exemple, les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la
calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction
hépatique qui surviennent au cours d'un traitement par AAD en lien avec
la clairance du virus VHC.

Patients traités avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol

La
co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol
peut augmenter le risque d'élévations d'alanine aminotransférase (ALAT)
et est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

Le
Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses établies
ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de
confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques
[GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou
en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'interaction
prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées
sur des études conduites avec l'association
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, ses composants (le sofosbuvir, le
velpatasvir et/ou le voxilaprévir), ou sont des prévisions
d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Vosevi.
Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 2 : Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments






































  • Rapport
    moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments
    co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec
    les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

  • Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

  • Absence d'interaction pharmacocinétique dans la limite inférieure de 70 %.

  • Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

  • Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

  • Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

  • Administré en association à dose fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir DF.

  • Administré en association à dose fixe de sofosbuvir, de velpatasvir.

  • Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide.

  • Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de fumarate de ténofovir disoproxil.

  • Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.

  • Administré en association à dose fixe d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide.



  • Sans objet.


    Surdosage VOSEVI

    + -

    Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprévir étaient, respectivement, des doses uniques de 1 200 mg, de 500 mg et de 900 mg. Dans les études sur le sofosbuvir et le velpatasvir chez des volontaires adultes sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les événements indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par 900 mg de voxilaprévir ont été les diarrhées (34 %), les nausées (17 %) et les maux de tête (9 %).

    Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Vosevi. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage de Vosevi consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir ou le voxilaprévir étant donné que ces derniers sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

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    Grossesse et allaitement VOSEVI

    + -



    Grossesse




    Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou de Vosevi chez la femme enceinte.




    Sofosbuvir


    Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).




    Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).




    Velpatasvir


    Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).




    Voxilaprévir


    Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).




    Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi n'est pas recommandée pendant la grossesse.


    Allaitement


    On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.




    Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait. Lorsqu'il est administré aux rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des ratons allaités.




    Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.


    Fertilité




    Il n'existe pas de données quant à l'effet de Vosevi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur la fertilité.

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    Aspect et forme VOSEVI

    + -

    Comprimé pelliculé.

    Comprimé pelliculé, en forme de gélule, de couleur beige, de dimensions 10 mm x 20 mm, portant l'inscription « GSI » sur une face et « 3 » sur l'autre face.


    Flacon
    de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de
    sécurité pour enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés
    pelliculés, avec un tampon de polyester et un gel de silice
    déshydratant.


    Présentation : boîte en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.


    Composition VOSEVI

    + -
    Principe actif Comprimé pelliculé
    Sofosbuvir 400 mg *
    Velpatasvir 100 mg *
    Voxilaprévir 100 mg *
    * par dose unitaire
    Excipients à effets notoires ? : Lactose monohydraté
    Autres excipients: Noyau : Silice colloïdale anhydre, Copovidone, Croscarmellose sodique, Magnésium stéarate, Cellulose microcristalline, Pelliculage : Fer oxyde noir, Fer oxyde rouge, Fer oxyde jaune, Macrogol, Polyvinylique alcool, Talc, Titane dioxyde

    Mécanisme d’action VOSEVI

    + -

    Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviraux à action directe, code ATC : J05AP56

    Mécanisme d'action

    Le
    sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase
    ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du
    virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une
    métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine
    triphosphate

    (GS-461203)
    actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral
    par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un
    essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du
    recombinant NS5B du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a. Le

    GS-461203
    n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines,
    ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

    Le
    velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC ciblant la protéine
    NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale.

    Le
    voxilaprévir est un inhibiteur pan génotypique de la protéase NS3/4A du
    VHC. Le voxilaprévir agit comme inhibiteur réversible non-covalent de
    la protéase NS3/4A.

    Activité antivirale

    Les valeurs de concentration efficace 50 % (CE50)
    du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons
    de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des
    séquences des protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de
    laboratoire sont présentées dans le

    Tableau 4. Les valeurs CE50 du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 5.

    Tableau
    4 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre
    les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de
    laboratoire

    Génotype du réplicon CE50 du sofosbuvir, nMa CE50 du velpatasvir, nMa CE50 du voxilaprévir, nMa
    1a 40 0,014 3,9e
    1b 110 0,016 3,3e
    2a 50 0,005-0,016c 3,7-4,5e
    2b 15b 0,002-0,006c 1,8-6,6f
    3a 50 0,004 6,1f
    4a 40 0,009 2,9e
    4d 33 0,004 3,2e
    5a 15b 0,021-0,054d 1,9f
    6a 14-25b 0,006-0,009 3,0-4,0e
    6e ND 0,130d 0,33f
    6n ND ND 2,9f

    ND : non disponible

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  • Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.

  • Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.

  • Données
    provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou
    de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur
    qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.

  • Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.

  • Lignées cellulaires stables exprimant des réplicons codant pour la luciférase Renilla.

  • Les données obtenues chez des réplicons transfectés de façon transitoire.

  • Tableau
    5 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre
    les réplicons transitoires contenant la protéase NS5A, NS5B ou NS3
    provenant d'isolats cliniques

    Génotype du réplicon Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques Réplicons contenant la protéase NS3 provenant d'isolats cliniques
    Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du voxilaprévir, nM (plage)
    1a 67 62 23 0,019 58 0,59




    (29-128)

    (0,011-0,078)

    (0,14-19,16)
    1b 29 102 34 0,012 29 0,50




    (45-170)

    (0,005-0,500)

    (0,19-2,87)
    2a 1 28 8 0,011 18 2,8








    (0,006-0,364)

    (1,78-6,72)
    2b 14 30 16 0,002 43 2,1




    (14-81)

    (0,0003-0,007)

    (0,92-8,3)
    3a 106 81 38 0,005 32 6,3




    (24-181)

    (0,002-1,871)

    (1,3-21,48)
    4a ND ND 5 0,002 58 0,52








    (0,001-0,004)

    (0,12-1,7)
    4d ND ND 10 0,007 11 0,85








    (0,004-0,011)

    (0,41-1,1)
    4r ND ND 7 0,003 1 1,15








    (0,002-0,006)

    NA
    5a ND ND 42 0,005 16 1,8








    (0,001-0,019)

    (0,87-5,63)
    6a ND ND 26 0,007 15 2,7








    (0,0005-0,113)

    (0,23-7,35)
    6e ND ND 15 0,024 12 0,2








    (0,005-0,433)

    (0,12-0,43)

    ND : non disponible

    La
    présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité
    anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 et 6,8,
    respectivement, l'activité anti-VHC du velpatasvir et du voxilaprévir
    contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

    Résistance

    Dans les cultures cellulaires

    Pour
    le sofosbuvir, la substitution S282T dans la NS5B a été sélectionnée
    dans les réplicons de génotype 1 à 6 et a été associée à une
    sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir.

    Pour
    le velpatasvir, dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions
    associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes
    étaient L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de variants associés à
    une résistance (VAR) de la NS5A a démontré que des substitutions
    conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir
    sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le
    génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype
    3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune VAR individuelle
    testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction >
    100 fois de la sensibilité au velpatasvir.

    Pour
    le voxilaprévir dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions
    associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes
    étaient Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR
    connus de la NS3 a démontré que les substitutions conférant une
    réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir sont A156V,
    A156T ou A156L dans les génotypes 1a, 1b, 2a,  a et 4. Aucune VAR
    individuelle testée dans les génotypes 2b, 5a ou 6a n'a conféré une
    réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir.

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    Pour
    le velpatasvir et le voxilaprévir, les combinaisons de VAR ont souvent
    montré des diminutions plus importantes de la sensibilité par rapport à
    chaque VAR seule.

    Résistance croisée en culture cellulaire

    Le voxilaprévir est actif in vitro contre
    la plupart des VAR de la NS3 qui confèrent une résistance aux
    inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. De plus, le
    velpatasvir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la
    NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir. Le
    sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir ont été totalement actifs
    contre les substitutions associées à la résistance aux autres classes
    d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, par exemple, le
    voxilaprévir était totalement actif contre les VAR de l'inhibiteur
    nucléosidique (IN) de la NS5A et de la NS5B.

    Dans les études cliniques

    Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD

    Sur
    les 263 patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A qui
    ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant
    12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 10), 7 des
    263 (3 %) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1
    avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue
    (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance ; 6 ont
    rechuté et 1 a présenté un échappement virologique avec des données
    pharmacocinétiques cohérentes avec une non observance. Le patient
    porteur du VHC génotype 1a et en échappement virologique a développé
    les VAR L31M et Y93H de la NS5A. Un patient porteur du VHC génotype 4d
    ayant rechuté a développé le VAR Y93H de la NS5A. Aucun VAR de
    l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu
    chez les 5 autres patients ayant rechuté.

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    Sur
    les 182 patients préalablement traités par AAD qui ont reçu le
    traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines
    dans le cadre de l'étude POLARIS-4 (voir Tableau 11), 1 des 182
    patients (1 %) a rechuté et a fait l'objet d'une analyse de la
    résistance. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez
    ce patient infecté par le VHC de génotype 1a.

    Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD

    Dans
    le groupe de traitement de 8 semaines par
    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-2 (voir Tableau
    12), un total de 21 sur 501 (4 %) patients (16 porteurs du génotype 1,
    2 porteurs du génotype 2, 2 porteurs du génotype 4, et 1 porteur du
    génotype 5) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison
    d'une rechute. Parmi ces 21 patients, 1 patient présentait un virus
    ayant développé des VAR Q30R et L31M de la NS5A au moment de l'échec.
    Aucun VAR de l'IN de la NS3 et de la NS5B n'est apparu chez ces 21
    patients en échec. Dans le groupe de traitement de 12 semaines par
    sofosbuvir/velpatasvir, un total de 3 sur 440 (1 %) patients (2
    porteurs du génotype 1, 1 porteur du génotype 4) ont fait l'objet d'une
    analyse de résistance en raison d'une rechute. Sur ces 3 patients, 1
    patient (33 %) présentait un virus ayant développé un VAR Y93N de la
    NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B
    n'est apparu chez ces 3 patients.

    Dans
    le groupe de traitement de 8 semaines par
    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-3 (voir Tableau
    14), 2 patients sur 110 (2 %) (génotype 3) ont fait l'objet d'une
    analyse de la résistance en raison d'une rechute. Aucun VAR de l'IN de
    la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ces patients. Dans le groupe de
    traitement de 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, 2 sur 109 (2 %)
    patients ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un
    échec virologique. Ces deux patients présentaient un virus ayant
    développé un VAR Y93H de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de
    l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces patients.

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    Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement

    Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD

    Des
    analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de
    la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du
    traitement chez les patients ayant été préalablement traités par AAD et
    qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
    pendant 12 semaines dans le cadre des études POLARIS-1 et POLARIS-4.
    Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.

    Tableau
    6 : RVS12 chez les patients préalablement traités par AAD avec ou sans
    VARs de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude



    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines
    POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179)
    Aucun VAR de la NS3 ou de la NS5A 98 % (42/43) 99 % (85/86)
    Tout VAR de la NS3 ou de la NS5A 97 % (199/205) 100 % (83/83)
    NS3 uniquement 100 % (9/9) 100 % (39/39)
    NS5A uniquement 97 % (120/124) 100 % (40/40)
    NS3 et NS5A 97 % (70/72) 100 % (4/4)
    VAR non déterminé pour la NS3 et la NS5Aa 100 % (12/12) 100 % (10/10)

    a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.

    La
    RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95 %) patients qui présentaient des
    VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2
    patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B
    en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion. Dans l'étude POLARIS-4, un
    total de 14 patients présentaient un virus porteur du VAR de l'IN de la
    NS5B à l'inclusion et ils avaient tous obtenu une RVS12.

    Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD

    Des
    analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de
    la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du
    traitement chez les patients qui n'avaient pas été préalablement
    traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par
    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines dans le cadre
    des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Les résultats sont présentés dans le
    Tableau 7.

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    Tableau 7
    : RVS12 chez les patients naïfs de traitement par AAD avec ou sans VAR
    de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude



    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines
    POLARIS-2 (n = 498) POLARIS-3 (n = 108)
    Aucun VAR de la NS3 ou de la NS5A 98 % (224/229) 98 % (80/82)
    Tout VAR de la NS3 ou de la NS5A 94 % (234/250) 100 % (23/23)
    NS3 uniquement 91 % (100/110) 100 % (2/2)
    NS5A uniquement 95 % (114/120) 100 % (20/20)
    NS3 et NS5A 100 % (20/20) 100 % (1/1)
    VAR non déterminé pour la NS3 et la NS5Aa 100 % (19/19) 100 % (3/3)

    a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.

    La
    RVS12 a été obtenue chez l'ensemble des 39 patients qui présentaient
    des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-2 et 2
    des 3 (67 %) patients de l'étude POLARIS-3. Le VAR S282T de l'IN de la
    NS5B n'a été détecté chez aucun des patients des études POLARIS-2 et
    POLARIS-3. Parmi les patients de génotype 1a dans l'étude POLARIS-2, la
    RVS12 était de 87 % (53/61) chez ceux qui étaient porteurs des VAR
    Q80K/L/R et de 94% (99/105) chez ceux qui n'étaient pas porteurs des
    VAR Q80K/L/R.

    Études chez les patients pédiatriques

    Les
    séquences NS3, NS5A et NS5B ont été obtenues à l'inclusion pour 21
    patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans et n'ayant pas
    été préalablement traités par AAD dans une étude de phase 2. Sur les 21
    patients, des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B à l'inclusion ont
    été détectés chez respectivement 1, 10 et 3 patients. Après un
    traitement par Vosevi pendant 8 semaines, la RVS12 a été atteinte chez
    l'ensemble des 21 patients, incluant tous les patients qui présentaient
    des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B.

    Efficacité clinique

    L'efficacité
    de Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprévir [VOX]) a été
    évaluée dans quatre études de phase 3 chez les adultes, deux études
    chez des patients préalablement traités par AAD et deux études chez des
    patients naïfs de traitement par AAD infectés par un VHC de génotype 1
    à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, comme résumé dans le
    Tableau 8. La population et les caractéristiques à l'inclusion sont
    détaillées dans le Tableau 9.

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    Tableau 8 : Études menées avec Vosevi

    Étude Population Bras et durée de l'étude (Nombre de patients traités) Autres précisions sur l'étude
    POLARIS-1 (randomisée, en double aveugle) Patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A, GT1-6, avec ou sans cirrhose SOF/VEL/VOX 

    12 semaines

    (N=263)

    Placebo 12 semaines

    (N=152)

    Étude contre
    placebo dans laquelle les patients ayant une infection par GT1 ont été
    randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX ou placebo pendant 12
    semaines. Les patients ayant une infection par GT2-6 ont été inclus
    uniquement dans le groupe de traitement de 12 semaines par SOF/VEL/VOX.
    POLARIS-4 (en ouvert) Patients
    préalablement traités par AAD (n'ayant pas reçu un traitement par un
    inhibiteur de la NS5A), GT1-6, avec ou sans cirrhose
    SOF/VEL/VOX

    12 semaines

    (N=182)

    SOF/VEL 12 semaines

    (N=151)

    Les patients
    ayant une infection par GT1-3 ont été randomisés selon un rapport 1 : 1
    SOF/VEL/VOX ou SOF/VEL pendant 12 semaines. Les patients ayant une
    infection par GT4-6 ont été inclus uniquement dans le groupe de
    traitement de 12 semaines par SOF/VEL/VOX.
    Étude Population Bras et durée de l'étude (Nombre de patients traités) Autres précisions sur l'étude
    POLARIS-2 (en ouvert) Patients naïfs de traitement par AAD, GT 1, 2, 4, 5 ou 6, avec ou sans cirrhose GT 3 sans cirrhose SOF/VEL/VOX

    8 semaines (N=501)

    SOF/VEL 12 semaines

     (N=440)

    Les patients
    porteurs de GT1-4 ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX
    pendant 8 semaines ou SOF/VEL pendant 12 semaines. Les patients ayant
    une infection par GT5-6 ont été inclus uniquement dans le groupe de
    traitement de 8 semaines par SOF/VEL/VOX.
    POLARIS-3 (en ouvert) Patients naïfs de traitement par AAD avec GT 3 et cirrhose

    SOF/VEL/VOX 8 semaines (N=110)


    SOF/VEL 12 semaines (N=109)


    Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 SOF/VEL/VOX pendant 8 semaines ou SOF/VEL pendant 12 semaines.


    AAD : antiviraux à action directe ; GT : génotype ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; VOX : voxilaprévir

    Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion des patients inclus dans les études POLARIS-1, -2, -3 et -4



    Études avec des patients préalablement traités par AAD Études avec des patients naïfs de traitement par AAD
    Caractéristiques des patients POLARIS-1 (n =415) POLARIS-4 (n =333) POLARIS-2 (n =941) POLARIS-3 (n =219)
    Âge (ans) médiane (plage) 59 (27-84) 58 (24-85) 55 (18-82) 56 (25-75)
    Sexe masculin 77 % (321) 77 % (257) 52 % (492) 72 % (157)
    Origine ethnique
    Noirs/Afro-Américains 14 % (60) 9 % (29) 10 % (95) < 1 % (1)
    Blancs 81 % (335) 87 % (291) 80 % (756) 90 % (197)
    Hispaniques/Latino-Américains 6 % (25) 8 % (27) 9 % (84) 8 % (17)
    Génotype
    Génotype 1a 53 % (218) 29 % (98) 36 % (341) 0
    Génotype 1b 18 % (76) 14 % (46) 13 % (122) 0
    Génotype 2 1 % (5) 19 % (64) 12 % (116) 0
    Génotype 3 19 % (78) 32 % (106) 19 % (181) 100 % (219)
    Génotype 4 5 % (22) 5,7 % (19) 13 % (120) 0
    Génotype 5 < 1 % (1) 0 2 % (18) 0
    Génotype 6 2 % (8) 0 4 % (39) 0
    IL28B CC 18 % (74) 19 % (62) 32 % (302) 42 % (93)
    ARN du VHC ≥ 800 000 IU/mL 74 % (306) 75 % (249) 69 % (648) 69 % (151)
    Cirrhose compensée 41 % (172) 46 % (153) 18 % (174) 100 % (219)
    Sites
    USA 57 % (236) 56 % (188) 59 % (552) 44 % (96)
    Non-USA 43 % (179) 44 % (145) 41 % (389) 56 % (123)

    Les
    taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques
    à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec
    une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse
    virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la
    LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère
    principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.

    Études cliniques chez les patients préalablement traités par AAD

    Adultes préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A (POLARIS-1)

    Le Tableau 10 présente la RVS12 par génotype du VHC pour l'étude POLARIS-1.
    Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la
    première administration de Vosevi chez les patients inclus dans l'étude
    POLARIS-1 a été de 39 semaines (intervalle : 11 à 299 semaines). Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS4.

    Tableau
    10 : RVS12 chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de
    la NS5A, par génotype du VHC, dans l'étude POLARIS-1*



    SOF/VEL/VOX 12 semaines (n = 263)
    Total (tous les GT)a (n = 263) GT-1 GT-2 (n = 5) GT-3 (n = 78) GT-4 (n = 22) GT-5 (n = 1) GT-6 (n = 6)
    GT-1a (n = 101) GT-1b (n = 45) Totalb (n = 150)
    RVS12 96 % (253/263) 96 % (97/101) 100 % (45/45) 97 % (146/150) 100 % (5/5) 95 % (74/78) 91 % (20/22) 100 % (1/1) 100 % (6/6)
    Résultat pour les patients sans RVS
    Échec virologique sous traitementc <1 % (1/263) 1 % (1/101) 0/45 1 % (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
    Rechuted 2 % (6/261) 1 % (1/100) 0/45 1 % (1/149) 0/5 5 % (4/78) 5 % (1/21) 0/1 0/6
    Autree 1 % (3/263) 2 % (2/101) 0/45 1 % (2/150) 0/5 0/78 5 % (1/22) 0/1 0/6

    GT = génotype

    *
    Les inhibiteurs de la NS5A antérieurs les plus fréquents ont été le
    lédipasvir (LDV) (51 %), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11 %).

  • Un patient avec un génotype non déterminé a obtenu une RVS12.

  • Quatre patients avaient des sous-types du génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les 4 patients ont obtenu une RVS12.

  • Les données pharmacocinétiques du patient en échec virologique sous traitement étaient cohérentes avec une non observance.

  • Le
    dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux
    d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

  • «
    Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui
    ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

  • Adultes préalablement traités par AAD qui n'ont pas reçu un traitement par un inhibiteur de la NS5A (POLARIS-4)

    Le
    Tableau 11 présente la RVS12 par génotype du VHC et résultat
    virologique pour l'étude POLARIS-4. Le délai médian entre un échec au
    traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi ou
    de sofosbuvir/velpatasvir chez les patients inclus dans l'étude
    POLARIS-4 a été de 76 semaines (intervalle : 10 à 549 semaines).

    La suite après cette publicité

    Tableau 11 : RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique de l'étude POLARIS-4



    SOF/VEL/VOX 12 semaines (n = 182) SOF/VEL 12 semaines (n = 151)
    RVS12 globale 98 % (178/182) 90 % (136/151)
    Génotype 1 97 % (76/78) 91 % (60/66)
    Génotype 1a 98 % (53/54) 89 % (39/44)
    Génotype 1b 96 % (23/24) 95 % (21/22)
    Génotype 2 100 % (31/31) 97 % (32/33)
    Génotype 3 96 % (52/54) 85 % (44/52)
    Génotype 4 100 % (19/19) 0/0
    Résultat pour les patients sans RVS
    Échec virologique sous traitementa 0/182 1 % (1/151)
    Rechuteb 1 % (1/182) 9 % (14/150)
    Autrec 2 % (3/182) 0/151
  • La majorité (85 %) des patients avaient préalablement été en échec d'un traitement contenant du sofosbuvir.

  • Le
    dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux
    d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

  • «
    Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui
    ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

  • Études cliniques chez les patients naïfs de traitement par AAD

    Adultes naïfs de traitement par AAD avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (POLARIS-2)

    Le Tableau 12 présente la RVS12 par génotype du VHC et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-2.

    Tableau 12 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques de l'étude POLARIS-2*



    SOF/VEL/VOX 8 semaines (n = 501) SOF/VEL 12 semaines (n = 440)
    RVS12 globalea 95 % (477/501) 98 % (432/440)
    Génotype 1b 93 % (217/233) 98 % (228/232)
    Génotype 1a 92 % (155/169) 99 % (170/172)
    Génotype 1b 97 % (61/63) 97 % (57/59)
    Génotype 2 97 % (61/63) 100 % (53/53)
    Génotype 3 99 % (91/92) 97 % (86/89)
    Génotype 4 94 % (59/63) 98 % (56/57)
    Génotype 5 94 % (17/18) 0/0
    Génotype 6 100 % (30/30) 100 % (9/9)
    Résultat pour les patients sans RVS
    Échec virologique sous traitement 0/501 0/440
    Rechutec 4 % (21/498) 1 % (3/439)
    Autred 1 % (3/501) 1 % (5/440)

    * 23 % des patients inclus dans POLARIS-2 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.

  • Deux patients de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.

  • Deux
    patients avaient des sous-types du génotype 1 autres que le génotype 1a
    ou le génotype 1b ; les deux patients ont obtenu une RVS12.

  • Le
    dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux
    d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

  • «
    Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui
    ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

  • Le
    traitement avec Vosevi pendant 8 semaines dans le cadre de l'étude
    POLARIS-2 n'a pas démontré une non infériorité au traitement par
    sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines avec une marge préspécifiée
    de -5 %. La différence en termes de RVS12 résultait du taux de réponse
    plus bas chez les patients ayant une infection VHC de génotype 1a et/ou
    une cirrhose. Chez les patients porteurs du génotype 1a sans cirrhose
    traités par Vosevi pendant 8 semaines, les résultats ont été influencés
    par les facteurs à l'inclusion suivants : indice de masse corporelle
    (IMC) ≥ 30 kg/m2, VAR
    Q80K/L/R, IL28B non-CC, ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. La RVS12 a été de
    98 % chez ceux qui présentaient au maximum deux facteurs et de 81 %
    chez ceux qui présentaient trois ou quatre facteurs. Le Tableau 13
    présente la RVS12 par génotype du VHC, par statut de la cirrhose, pour
    l'étude POLARIS-2.

    Tableau
    13 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques chez les
    patients avec ou sans cirrhose ayant reçu le traitement de 8 semaines
    par Vosevi dans le cadre de l'étude POLARIS-2.



    SOF/VEL/VOX 8 semaines


    Sans cirrhose (411/501) Avec cirrhose (90/501)
    RVS12 globalea 96 % (395/411) 91 % (82/90)
    Génotype 1b 94 % (162/172) 90 % (55/61)

    Génotype 1a 92 % (109/118)c 90 % (46/51)

    Génotype 1b 98 % (52/53) 90 % (9/10)

    Génotype 2 96 % (47/49) 100 % (14/14)

    Génotype 3 99 % (90/91) 100 % (1/1)

    Génotype 4 96 % (51/53) 80 % (8/10)

    Génotype 5 94 % (16/17) 100 % (1/1)

    Génotype 6 100 % (27/27) 100 % (3/3)



    SOF/VEL/VOX 8 semaines


    Sans cirrhose (411/501) Avec cirrhose (90/501)
    RVS12 globalea 96 % (395/411) 91 % (82/90)
    Résultat pour les patients sans RVS

    Échec virologique sous traitement 0/411 0/90

    Rechuted 3 % (14/409) 8 % (7/89)

    Autree < 1 % (2/411) 1 % (1/90)

  • Deux patients sans cirrhose de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.

  • Un
    patient sans cirrhose présentait un sous-type de génotype 1 autre que
    le génotype 1a ou le génotype 1b ; le patient a obtenu une RVS12.

  • La
    RVS12 est de 89 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les
    centres aux États-Unis et de 97 % chez les patients de génotype 1a
    recrutés dans les centres en dehors des États-Unis

  • Le
    dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux
    d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

  • «
    Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui
    ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

  • Adultes naïfs de traitement par AAD ayant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée (POLARIS-3)

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    Le Tableau 14 présente la RVS12 et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-3.

    Tableau 14 : RVS12 et résultats virologiques dans l'étude POLARIS-3 (VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée)*



    SOF/VEL/VOX 8 semaines (n = 110) SOF/VEL 12 semaines (n = 109)
    RVS12 96 % (106/110) 96 % (105/109)
    Résultat pour les patients sans RVS
    Échec virologique sous traitement 0/110 1 % (1/109)
    Rechutea 2 % (2/108) 1 % (1/107)
    Autreb 2 % (2/110) 2 % (2/109)

    * 29 % des patients inclus dans POLARIS-3 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.

  • Le
    dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux
    d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

  • «
    Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui
    ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

  • Adultes préalablement traités par des associations contenant du sofosbuvir/velpatasvir L'administration
    de Vosevi pendant 12 semaines a été évaluée chez des patients ayant
    préalablement été traités par une association contenant du
    sofosbuvir/velpatasvir. Le délai médian jusqu'au re- traitement était
    de 414 jours (valeurs extrêmes de 198 à 1271). Sur les 31 patients
    inclus, 74 % (23/31) étaient des hommes, 81 % (25/31) étaient blancs,
    71 % (22/31) avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion <
    30 kg/m2, 48 % (15/31)
    présentaient une cirrhose compensée, 58 % (18/31) avaient préalablement
    reçu du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et 42 % (13/31)
    avaient préalablement reçu du sofosbuvir et du velpatasvir. La plupart
    des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (61 % (19/31)
    [1a, 48 % (15/31) ; 1b, 13 % (4/31)]) ou de génotype 3 (26 % [8/31]).
    Le taux global de RVS12 était de 100 % (31/31).

    Personnes âgées

    Les
    études cliniques portant sur Vosevi ont inclus 189 patients âgés de 65
    ans et plus (17 % du nombre total de patients dans les études cliniques
    de phase 2 et 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥
    65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous
    les groupes de traitement.

    Population pédiatrique

    L'efficacité
    de 8 semaines de traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
    chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 12 ans et
    plus a été évaluée dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude
    1175) chez 21 patients naïfs de traitement par AAD.

    Sur
    les 21 patients traités, l'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12
    à 16) ; 62 % des patients étaient de sexe féminin ; 76 % étaient
    blancs, 5 % étaient noirs, et 10 % étaient asiatiques ; 10 % étaient
    hispaniques/latino-américains. Le poids moyen était de 54 kg
    (intervalle : 38 à 86 kg) ; l'indice de masse corporelle moyen était de
    20,5 kg/m2 (intervalle : 17 à 32 kg/m2)
    ; et 52 % présentaient des niveaux d'ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. Les
    proportions de patients avec une infection par un VHC de génotype 1, 2,
    3 et 4 étaient de 29 %, 19 %, 43 % et 10 % ; et aucun patient n'avait
    de cirrhose connue. La majorité des patients (76 %) avaient été
    infectés par transmission verticale. Le taux de RVS12 était de 100 %
    globalement.

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    Autres informations VOSEVI

    + -
    • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
    • Voie d'administration : Orale
    • Code ATC : J05AP56
    • Classe pharmacothérapeutique : Sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprévir
    • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes et services HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services INFECTIOLOGIE. Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE. JO du 29/03/2018:Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, la prise en charge est subordonnée au respect de la condition relative à l'organisation des soins suivante : l'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire et ce uniquement pour les patients :- En échecs d'un premier traitement par AAD. - Insuffisants rénaux si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min, hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux. - Ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18, des facteurs d'aggravation ou des antécédents de cirrhose grave. - En pré ou post-transplantation hépatique. - Ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire. - Co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique. - Dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C. JO du 29/07/2022 : La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue dans l'indication suivante :- traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg. En outre, la prise en charge de la spécialité dans cette indication est assortie d'une condition tenant à ce que la décision de traiter une infection chronique par le VHC chez l'adolescent âgé de 12 à moins de 18 ans doit être discutée au cas par cas et devra être prise après proposition documentée issue d'une réunion de concertation thérapeutique
    • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 61932485
    • Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué
    • Laboratoire titulaire AMM : Gilead sciences ireland uc (26/07/2017)
    • Laboratoire exploitant : Gilead sciences

    Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

    Sources :

    • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
    • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
    • Répertoire des génériques de l’ANSM
    • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
    • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
    • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
    • Informations grossistes répartiteurs
    • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
    • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
    • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
    • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
    • Ministère de la santé : substances dopantes
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