XOSPATA 40 mg, comprimé pelliculé, boîte de 84
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Principe actif Gilteritinib
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Prix de vente 15,958,38 €
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Taux de remboursement S. Sociale 100 %
XOSPATA est habituellement prescrit pour :
- Leucémie aigüe myéloïde avec mutation FLT3 réfractaire ou en rechute
Indications XOSPATA
+ -Xospata est indiqué en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire porteurs d'une mutation du gène FLT3 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).
Comment prendre XOSPATA
+ -Le traitement par Xospata doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre le giltéritinib, les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire doivent avoir la confirmation de la mutation du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) au moyen d'un test validé.
Xospata peut être réintroduit chez les patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (voir tableau 1).
Posologie
La dose initiale recommandée est de 120 mg de giltéritinib (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.
Les paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase, doivent être évalués avant le début du traitement, au jour 15 puis chaque mois pendant toute la durée du traitement.
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l'initiation du traitement par le giltéritinib, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de trois mois (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse peut être tardive ; par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant au maximum 6 mois doit être envisagée afin de permettre l'observation d'une réponse clinique.
En l'absence de réponse [le patient n'a pas obtenu de rémission complète composite (RCc)] après 4 semaines
de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg (cinq comprimés de 40 mg) une fois par jour, si elle est tolérée ou cliniquement justifiée.
Modifications de la dose
Tableau 1. Recommandations pour l'interruption, la réduction de la dose et l'arrêt du traitement par Xospata chez les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire
Critères | Administration de Xospata |
Syndrome de différenciation | un niveau de Grade 2a ou inférieur. |
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible | |
Intervalle QTcF > 500 ms | l'initiation du traitement, ou à ≤ 480 ms. |
Intervalle QTcF augmenté de > 30 ms à l'ECG au jour 8 du cycle 1 | |
Pancréatite | |
Autre toxicité de Grade 3a ou supérieure considérée comme reliée au traitement | |
GCSH programmée | contre l'hôte aiguë de grade ≥ 2 et en cas de RCc. c |
En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes et mettre en place une surveillance hémodynamique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Interrompre le giltéritinib si les signes et/ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes.
Reprendre le giltéritinib à la même dose lorsque les signes et symptômes reviennent à
Arrêter le giltéritinib.
Interrompre le giltéritinib.
Reprendre le giltéritinib à une dose réduite (80 mg ou 120 mgb) lorsque l'intervalle QTcF revient à ± 30 ms de sa valeur à
Confirmer par un ECG au jour 9.
Si confirmé, envisager une réduction de la dose à 80 mg.
Interrompre le giltéritinib jusqu'à résolution de la pancréatite.
Reprendre le traitement par le giltéritinib à une dose réduite (80 mg ou 120 mgb).
Interrompre le giltéritinib jusqu'à la disparition de la toxicité ou son retour à un niveau de Grade 1a.
Reprendre le traitement par le giltéritinib à une dose réduite (80 mg ou 120 mgb).
Interrompre le traitement par le giltéritinib une semaine avant l'administration du protocole de conditionnement pour la GCSH.
Le traitement peut être repris 30 jours après la GCSH en cas de succès de la prise de greffe, d'absence de maladie du greffon
Le Grade 1 est léger, le Grade 2 est modéré, le Grade 3 est sévère, le Grade 4 engage le pronostic vital.
La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg ou de 200 mg à 120 mg.
RCc est définie comme le total des taux de rémission, RC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour la définition de la RC), RCp [RC avec récupération plaquettaire partielle (< 100 x 109/L)] et RCh (RC avec récupération hématologique partielle et neutropénie résiduelle < 1 x 109/L avec ou sans récupération plaquettaire complète).
Xospata doit être administré à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, celle-ci doit être administrée dès que possible le jour même et les patients doivent reprendre le schéma d'administration normal le jour suivant. En cas de vomissements après la prise, les patients ne doivent pas prendre une autre dose mais ils doivent reprendre le schéma d'administration normal le jour suivant.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Xospata n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'y a pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xospata chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Compte tenu de la liaison in vitro à 5HT2B (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), il existe un impact potentiel sur le développement cardiaque des patients âgés de moins de 6 mois.
Mode d'administration
Xospata est administré par voie orale.
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être cassés ni écrasés.
Effets indésirables possibles XOSPATA
+ -- Réaction anaphylactique
- Etourdissement
- Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
- Allongement de l'intervalle QT
- Epanchement péricardique
- Péricardite
- Insuffisance cardiaque
- Hypotension
- Toux
- Dyspnée
- Syndrome de différenciation
- Diarrhée
- Nausée
- Constipation
- Augmentation de l'alanine aminotransférase
- Augmentation de l'aspartate aminotransférase
- Augmentation de la créatine phosphokinase
- Augmentation de la phosphatase alcaline
- Douleur des extrémités
- Arthralgie
- Myalgie
- Douleur musculosquelettique
- Insuffisance rénale aiguë
- Fatigue
- Oedème périphérique
- Asthénie
- Malaise
- Fièvre
- Epanchement pleural
- Oedème pulmonaire
- Prise de poids
- Eruption cutanée
- Insuffisance rénale
- Dermatose neutrophilique fébrile aiguë
- Convulsions
- Céphalée
- Confusion
- Troubles de la vision
- Trouble neurologique
- Hypertension
- Altération de l'état mental
- Pancréatite
Résumé du profil de sécurité
La
sécurité de Xospata a été évaluée chez 319 patients présentant une LAM
en rechute ou réfractaire, qui ont reçu au moins une dose de 120 mg de
giltéritinib.
Les
effets indésirables les plus fréquemment observés avec le giltéritinib
étaient les suivants : augmentation de l'alanine aminotransférase
(ALAT) (82,1 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
(80,6 %), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (68,7 %),
augmentation de la créatine phosphokinase (53,9%), diarrhée (35,1 %),
fatigue (30,4 %), nausées (29,8 %), constipation (28,2 %), toux (28,2
%), œdème périphérique (24,1 %), dyspnée (24,1 %), étourdissements
(20,4 %), hypotension (17,2 %), douleurs dans les extrémités (14,7 %),
asthénie (13,8 %), arthralgies (12,5 %) et myalgies (12,5 %).
Les
effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants :
insuffisance rénale aiguë (6,6 %), diarrhée (4,7 %), augmentation de
l'ALAT (4,1 %), dyspnée (3,4 %), augmentation de l'ASAT (3,1 %) et
hypotension (2,8 %). Les autres effets indésirables graves cliniquement
significatifs incluaient un syndrome de différenciation (2,2 %), un
allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (0,9 %) et un
syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (0,6 %).
Tableau des effets indésirables
Les
effets indésirables observés au cours des études cliniques sont
énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de
fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10
000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets
indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque
catégorie de fréquence.
Évènement indésirable | Tous Grade s % | Grade s ≥ 3 % | Catégorie de fréquence |
Affections du système immunitaire | |||
Réaction anaphylactique | 1,3 | 1,3 | Fréquent |
Affections du système nerveux | |||
Etourdissements | 20,4 | 0,3 | Très fréquent |
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible | 0,6 | 0,6 | Peu fréquent |
Affections cardiaques | |||
Allongement de l'intervalle QT (ECG) | 8,8 | 2,5 | Fréquent |
Épanchement péricardique | 4,1 | 0,9 | Fréquent |
Péricardite | 1,6 | 0 | Fréquent |
Insuffisance cardiaque | 1,3 | 1,3 | Fréquent |
Affections vasculaires | |||
Hypotension | 17,2 | 7,2 | Très fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Toux | 28,2 | 0,3 | Très fréquent |
Dyspnée | 24,1 | 4,4 | Très fréquent |
Syndrome de différenciation | 3,4 | 2,2 | Fréquent |
Affections gastro-intestinales | |||
Diarrhée | 35,1 | 4,1 | Très fréquent |
Nausées | 29,8 | 1,9 | Très fréquent |
Constipation | 28,2 | 0,6 | Très fréquent |
Affections hépatobiliaires | |||
Augmentation de l'alanine aminotransférase* | 82,1 | 12,9 | Très fréquent |
Augmentation de l'aspartate aminotransférase* | 80,6 | 10,3 | Très fréquent |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Augmentation de la créatine phosphokinase* | 53,9 | 6,3 | Très fréquent |
Augmentation de la phosphatase alcaline* | 68,7 | 1,6 | Très fréquent |
Douleurs des extrémités | 14,7 | 0,6 | Très fréquent |
Arthralgies | 12,5 | 1,3 | Très fréquent |
Myalgies | 12,5 | 0,3 | Très fréquent |
Douleurs musculo-squelettiques | 4,1 | 0,3 | Fréquent |
Affections du rein et des voies urinaires | |||
Insuffisance rénale aiguë | 6,6 | 2,2 | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Fatigue | 30,4 | 3,1 | Très fréquent |
Œdème périphérique | 24,1 | 0,3 | Très fréquent |
Asthénie | 13,8 | 2,5 | Très fréquent |
Malaise | 4,4 | 0 | Fréquent |
Tableau 2 : Effets indésirables
* Fréquence basée sur les valeurs d'un laboratoire central.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Syndrome de différenciation
Sur les 319 patients traités par Xospata dans les essais cliniques, 11 (3 %) ont présenté un syndrome de différenciation.
Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide
et à une différenciation des cellules myéloïdes et il peut engager le
pronostic vital ou être fatal en l'absence de traitement. Les symptômes
du syndrome de différenciation chez les patients traités par Xospata
incluent fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement
péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide,
œdème périphérique, éruption cutanée et insuffisance rénale. Certains
cas se sont accompagnés d'une dermatose aiguë fébrile neutrophilique.
Le syndrome de différenciation est apparu entre un et 82 jours après le
début du traitement par Xospata et il a été observé avec ou sans
leucocytose concomitante. Sur les 11 patients ayant présenté un
syndrome de différenciation, 9 (82 %) ont récupéré après le traitement
ou après l'interruption du traitement par Xospata. Pour les
recommandations en cas de suspicion de syndrome de différenciation,
voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
SEPR
Sur
les 319 patients traités par Xospata dans les essais cliniques, 0,6 %
ont présenté un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
(SEPR). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant
se manifester par la survenue rapide des symptômes suivants :
convulsions, céphalées, confusion, troubles de la vision et troubles
neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont
disparu après l'arrêt du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Allongement de l'intervalle QT
Sur les 317 patients traités par le giltéritinib à la dose de 120 mg pour lesquels une valeur de QTC était disponible
après l'inclusion dans les essais cliniques, 4 patients (1 %) ont
présenté un QTcF > 500 ms. Par ailleurs, sur l'ensemble des doses
administrées, 12 patients (2,3 %) atteints de LAM en
rechute/réfractaire ont obtenu une valeur maximale de l'intervalle QTcF
après l'inclusion > 500 ms (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Contre-indications XOSPATA
+ -- Absence de contraception efficace non hormonale
- Absence de contraception féminine efficace
- Absence de contraception masculine
- Allaitement
- Patient de moins de 6 ans
- Grossesse
- Patient de 6 à 18 ans
- Insuffisance hépatique sévère
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
Précautions d’emploi XOSPATA
+ -- Syndrome de différenciation
- Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
- Antécédent cardiaque
- Hypokaliémie
- Hypomagnésémie
- Allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec
- Pancréatite
- Insuffisant rénal sévère
- Patiente en âge de procréer
- Homme fertile
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques
Syndrome de différenciation
Le giltéritinib a été associé à un syndrome de différenciation (voir rubrique Effets indésirables).
Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide
et à une différenciation des cellules myéloïdes et il peut engager le
pronostic vital ou être fatal en l'absence de traitement. Les symptômes
et les manifestations cliniques du syndrome de différenciation incluent
fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème
pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique,
éruption cutanée et insuffisance rénale.
En
cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, une corticothérapie
doit être mise en place avec une surveillance hémodynamique jusqu'à la
disparition des symptômes. Si les signes et/ou symptômes sévères
persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes, le
traitement par Xospata doit être interrompu jusqu'à ce que les signes
et symptômes ne soient plus sévères (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Les
corticoïdes peuvent être progressivement diminués après la disparition
des symptômes et ils doivent être administrés pendant au moins 3 jours.
Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en
cas d'arrêt prématuré de la corticothérapie.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des
cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été
rapportés chez des patients traités par Xospata (voir rubrique Effets indésirables).
Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se
manifester par la survenue rapide des symptômes tels que : convulsions,
céphalées, confusion, autres troubles de la vision et troubles
neurologiques, avec ou sans hypertension associée et altération de
l'état mental. Si un SEPR est suspecté, il doit être confirmé par
imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique
(IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, l'arrêt du traitement
par Xospata est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Allongement de l'intervalle QT
Le giltéritinib a été associé à un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
L'allongement de l'intervalle QT peut être observé au cours des trois
premiers mois du traitement par le giltéritinib. C'est pourquoi un
électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du
traitement, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque
période de trois mois. La prudence est de mise chez les patients
présentant des antécédents cardiaques pertinents. Une hypokaliémie ou
une hypomagnésémie peuvent accroître le risque d'allongement du QT.
Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit donc être corrigée avant et
pendant le traitement par Xospata.
Le traitement par Xospata doit être interrompu chez les patients qui ont un QTcF > 500 ms (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La
décision de réintroduire le traitement par le giltéritinib après un
événement d'allongement de l'intervalle QT doit être basée sur une
prise en compte attentive des bénéfices et des risques. Si le
traitement par Xospata est réintroduit à une dose réduite, un ECG doit
être réalisé après 15 jours de traitement et avant le début de chaque
période de trois mois. Dans les études cliniques, 12 patients avaient
un QTcF > 500 ms. Trois patients ont interrompu puis repris le
traitement, sans nouvel allongement de l'intervalle QT.
Pancréatite
Des
cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients développant des
signes et symptômes suggérant une pancréatite doivent faire l'objet
d'une évaluation et d'une surveillance. Le traitement par Xospata doit
être interrompu et peut être repris à une dose réduite après la
disparition des signes et symptômes de pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Interactions
La
co-administration avec des inducteurs du CYP3A/P-gp peut entraîner une
diminution de l'exposition au giltéritinib et, par conséquent, un
risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante du
giltéritinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/P-gp doit donc
être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La
prudence est de mise en cas de prescription concomitante de
giltéritinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du
CYP3A, de la P-gp et/ou de la protéine de résistance au cancer du sein
(BCRP) (tels que, mais sans s'y limiter, voriconazole, itraconazole,
posaconazole et clarithromycine) car ceux-ci peuvent augmenter
l'exposition au giltéritinib. L'administration de médicaments
alternatifs qui ne sont pas des inhibiteurs puissants de l'activité du
CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP doit être envisagée. En l'absence
d'alternatives thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être
étroitement suivis en termes de recherche de toxicités pendant
l'administration du giltéritinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non
spécifique sigma. L'utilisation concomitante du giltéritinib avec ces
médicaments doit donc être évitée à moins qu'elle ne soit considérée
essentielle pour la prise en charge du patient (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Toxicité embryo-fœtale et contraception
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique).
Il doit être recommandé aux femmes en capacité de procréer d'effectuer
un test de grossesse dans les sept jours précédant le début du
traitement par Xospata et d'utiliser une méthode de contraception
efficace durant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois
après l'arrêt du traitement. Les femmes qui utilisent des contraceptifs
hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de
barrière. Les hommes dont la partenaire est en capacité de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du
traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration
de Xospata.
Interactions médicamenteuses XOSPATA
+ -Le giltéritinib est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A, qui peuvent être induites ou inhibées par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante.
Effets d'autres médicaments sur Xospata
Inducteurs du CYP3A/P-gp
L'utilisation concomitante de Xospata avec des inducteurs puissants du CYP3A/ P-gp (comme la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) doit être évitée car ils peuvent réduire la concentration plasmatique de giltéritinib. Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg), inducteur puissant du CYP3A/ P-gp, à l'état d'équilibre avec une dose unique de 20 mg de giltéritinib a diminué la Cmax moyenne du giltéritinib de 27 % et son ASCinf moyenne de 70 %, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP
Les inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP (comme le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le captopril, le carvédilol, le ritonavir, l'azithromycine) peuvent augmenter la concentration plasmatique de giltéritinib. Chez des sujets sains, la co-administration d'une dose unique de 10 mg de giltéritinib avec l'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 28 jours), inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP, a conduit à une augmentation d'environ 20 % de la Cmax moyenne du giltéritinib et d'un facteur 2,2 de son ASCinf moyenne, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul.
L'exposition au giltéritinib a augmenté d'environ un facteur 1,5 chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Effets de Xospata sur d'autres médicaments
Le giltéritinib comme inhibiteur ou inducteur
Le giltéritinib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 et n'est pas un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n'a pas été affectée de manière significative (la Cmax et l'ASC ont augmenté d'environ 10 %) après l'administration de giltéritinib (300 mg) une fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire porteurs d'une mutation FLT3. En outre, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat sensible de MATE1) n'a pas été affectée de manière significative (la Cmax et l'ASC ont diminué de moins de 10 %) après l'administration de giltéritinib (200 mg) une fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire porteurs d'une mutation FLT3.
Le giltéritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et des OCT1 in vitro. En l'absence de données cliniques, l'inhibition de ces transporteurs par le giltéritinib à une dose thérapeutique ne peut être exclue. La prudence est de mise en cas de co-administration du gilteritinib avec des substrats de la P-gp (comme la digoxine, le dabigatran étexilate), de la BCRP (comme la mitoxantrone, le methotrexate, la rosuvastatine) et des OCT1 (comme la metformine).
Récepteur 5HT2B ou récepteur non spécifique sigma
D'après les données in vitro, le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non spécifique sigma (comme l'escitalopram, la fluoxétine ou la sertraline). Éviter l'utilisation concomitante de ces médicaments avec Xospata à moins qu'elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge du patient.
Sans objet.
Surdosage XOSPATA
+ -Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Xospata. En cas de surdosage, le traitement par Xospata doit être interrompu. Les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et un traitement symptomatique et de support approprié doit être instauré en prenant en compte la demi-vie longue, estimée à 113 heures.
Grossesse et allaitement XOSPATA
+ -Femmes en capacité de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Un
test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de
procréer sept jours avant le début du traitement par Xospata. Il est
recommandé aux femmes en capacité de procréer d'utiliser une méthode de
contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesse
inférieur à 1 %) durant le traitement et pendant au moins 6 mois après
l'arrêt du traitement. On ne sait pas si le giltéritinib est
susceptible de réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par
conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux
doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière. Les
hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4
mois après la dernière administration de Xospata (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Grossesse
Le giltéritinib peut nuire au développement du foetus lorsqu’il est
administré à une femme enceinte. Il n’existe pas de données ou il
existe des données limitées sur l’utilisation du giltéritinib chez la
femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat ont démontré que
le giltéritinib entraînait une inhibition de la croissance foetale, une
augmentation du nombre de morts de l’embryon/foetus et une
teratogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Xospata n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en
capacité de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le giltéritinib ou ses métabolites sont excrétés dans
le lait humain. Les données disponibles chez l’animal ont mis en
évidence une excrétion du giltéritinib et de ses métabolites dans le
lait des rates allaitantes ainsi qu’une distribution dans les tissus
des petits par le biais du lait de la mère (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Un
risque pour les enfants nourris au sein ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xospata et
pendant au moins deux mois après la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du giltérinitib sur la fertilité humaine.
Aspect et forme XOSPATA
+ -Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune clair, gravé du logo de l'entreprise et de « 235 » sur la même face.
Plaquettes OPA/aluminium/PVC/aluminium contenant 21 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 84 comprimés pelliculés.
Composition XOSPATA
+ -Principe actif | Comprimé pelliculé |
---|---|
Gilteritinib | 40 mg * |
Aucun excipient à effet notoire ? n'est présent dans la composition de ce médicament
Mécanisme d’action XOSPATA
+ -Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX13
Mécanisme d'action
Le fumarate de giltéritinib est un inhibiteur de FLT3 et d'AXL.
Le
giltéritinib inhibe la signalisation et la prolifération du récepteur
FLT3 dans les cellules exprimant FLT3 de manière exogène, ce qui inclut
FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y, et induit l'apoptose des
cellules leucémiques exprimant FLT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Chez
les patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire recevant 120
mg de giltéritinib, une inhibition substantielle (> 90 %) de la
phosphorylation de FLT3 a été obtenue rapidement (dans les 24 heures
suivant la première dose) puis maintenue, comme l'a montré un test de
l'activité inhibitrice plasmatique
(AIP) réalisé ex vivo.
Allongement de l'intervalle QT
Une
augmentation liée à la concentration du QTcF par rapport à sa valeur à
l'inclusion a été observée à des doses de giltéritinib variant de 20 à
450 mg. La variation moyenne prédite du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion à l'état d'équilibre moyen Cmax (282,0 ng/mL) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, avec une borne supérieure d'IC unilatéral à 95 % de 6,20 ms.
Efficacité et sécurité clinique
LAM en rechute ou réfractaire
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées lors de l'étude de phase III contrôlé contre comparateur actif (2215-CL-0301).
Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)
L'étude
ADMIRAL est une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée,
de phase III réalisée chez des patients adultes présentant une LAM en
rechute ou réfractaire et porteurs d'une mutation FLT3, déterminée par
le test de mutation LeukoStrat® CDx
FLT3. Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un
rapport 2:1 pour recevoir le giltéritinib ou l'une des chimiothérapies
de rattrapage suivantes (247 dans le bras giltéritinib et 124 dans le
bras chimiothérapie de rattrapage) :
cytarabine
20 mg deux fois par jour par injection sous-cutanée (SC) ou perfusion
intraveineuse (IV) pendant 10 jours (jours 1 à 10) (LoDAC) ;azacitidine 75 mg/m² une fois par jour par voie SC ou IV pendant 7 jours (jours 1 à 7) ;
mitoxantrone
8 mg/m², étoposide 100 mg/m² et cytarabine 1 000 mg/m² une fois par
jour en IV pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC) ;facteur
de croissance hématopoïétique granulocytaire humain 300 mcg/m² une fois
par jour en SC pendant 5 jours (jours 1 à 5), fludarabine 30 mg/m² une
fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2 000
mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine10 mg/m² une fois par jour en IV pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida).
Les
patients inclus étaient en rechute ou réfractaires après un traitement
de la LAM en première ligne et ils ont été stratifiés en fonction de la
réponse au traitement antérieur de la LAM et de la chimiothérapie
présélectionnée, à savoir d'intensité élevée ou faible. Si l'étude a
inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées
à la LAM, les patients présentant une leucémie promyélocytaire aiguë
(LPA) ou une LAM lié à un traitement ont, en revanche, été exclus.Seize patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15
patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré
par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à
apparition d'une toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
Des réductions de la dose étaient possibles en cas d'effets
indésirables et des augmentations de la dose étaient possibles chez les
patients ne répondant pas à la dose initiale de 120 mg.Parmi
les patients présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de
rattrapage, 60,5 % ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie
d'intensité élevée et 39,5 % une chimiothérapie de faible intensité.
Les chimiothérapies MEC et FLAG-Ida ont été administrées jusqu'à deux
cycles en fonction de la réponse au premier cycle. Les chimiothérapies
LoDAC et azacitidine ont été administrées en cycles continus de 4
semaines jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou absence de
bénéfice clinique.Les
données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient
comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian à la
randomisation était de 62 ans (plage : 20 à 84 ans) dans le bras
giltéritinib et de 62 ans (plage : 19 à 85 ans) dans le bras
chimiothérapie de rattrapage. Dans l'étude, 42 % des patients étaient
âgés de 65 ans et plus et 12 % étaient âgés de 75 ans et plus. La
proportion de patients de sexe féminin était de cinquante-quatre pour
cent. La plupart des patients de cette étude étaient caucasiens (59,3
%) ; 27,5 % étaient asiatiques, 5,7 %, noirs, 4 %, d'une autre
ethnicité et 3,5 %, d'une ethnicité inconnue. La majorité des patients
(83,8 %) présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les
patients étaient porteurs des mutations confirmées suivantes : FLT3-ITD
seulement (88,4 %), FLT3-TKD seulement (8,4 %), FLT3-ITD et FLT3-TKD
(1,9 %). Douze pour cent des patients avaient reçu un traitement
antérieur par un autre inhibiteur de FLT3. La majorité des patients (73
%) étaient atteints de LAM avec une cytogénétique de risque
intermédiaire, 10 % avaient une cytogénétique défavorable, 1,3 % une
cytogénétique favorable et 15,6 % une cytogénétique non classée.Avant
le traitement par le giltéritinib, 39,4 % des patients présentaient une
LAM d'emblée réfractaire et la majorité de ces patients étaient classés
comme réfractaires après 1 cycle de chimiothérapie d'induction, 19,7 %,
une LAM en rechute après une greffe de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH) allogénique et 41 %, une LAM en rechute sans
GCSH allogénique.Le
critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'analyse finale
était la SG dans la population en intention de traiter (ITT), mesurée
depuis la date de randomisation jusqu'au décès toutes causes confondues
(nombre d'évènements analysés : 261). Les patients randomisés dans le
bras giltéritinib ont montré une survie significativement plus longue
comparativement au bras de la chimiothérapie (risque relatif 0,637 ; IC
95 % 0,490 - 0,830 ; valeur p unilatérale
: 0,0004). La SG médiane était de 9,3 mois chez les patients recevant
le giltéritinib et de 5,6 mois chez ceux recevant la chimiothérapie.
L'efficacité a également été confirmée par le taux de rémission
complète (RC)/le taux de rémission complète avec récupération
hématologique partielle (RCh) (Tableau 3, Figure 1).Tableau 3 : Étude ADMIRAL : survie globale et rémission complète chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire
Giltéritinib (N = 247) Chimiothérapie (N = 124) Survie globale Décès, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Médiane, en mois (IC à 95 %) 9,3 (7,7 ; 10,7) 5,6 (4,7 ; 7,3) Risque relatif (IC à 95 %) 0,637 (0,490 ; 0,830) Valeur p (unilatérale)g 0,0004 Taux de survie à 1 an, % (IC à 95 %) 37,1 (30,7 ; 43,6) 16,7 (9,9 ; 25) Rémission complète RCa (IC à 95 %b) 21,1 % (16,1 ; 26,7) 10,5 % (5,7 ; 17,3) RChd (IC à 95 %b) 13 % (9 ; 17,8) 4,8 % (1,8 ; 10,2) RC/RCh (IC à 95 %b) 34 % (28,1 ; 40,3) 15,3 % (9,5 ; 22,9) IC : intervalle de confiance
La RC était définie par les critères suivants : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L,
myélogramme normal avec blastes < 5 %, indépendance vis-à-vis de la
transfusion de globules rouges et de plaquettes et absence de preuve
d'une leucémie extramédullaire.Le taux avec IC à 95 % était calculé par la méthode exacte, fondée sur la distribution binomiale.
La
RCh était définie par les critères suivants : blastes médullaires <
5 %, récupération hématologique partielle : nombre absolu de
neutrophiles ≥ 0,5 x 109/L et plaquettes ≥ 50 x 109/L, absence de preuve d'une leucémie extramédullaire et classement en RC impossible. Figure 1 : Étude ADMIRAL : courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Pour
les patients ayant obtenu une RC/RCh, le délai médian d'obtention d'une
première réponse était de 3,7 mois (plage : 0,9 à 10,6 mois) dans le
bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le bras
chimiothérapie de rattrapage. Le temps médian d'obtention de la
meilleure réponse de RC/RCh était de 3,8 mois (plage : 0,9 à 16 mois)
dans le bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le
bras chimiothérapie de rattrapage.
Étude CHRYSALIS (2215-CL-0101)
L'étude
justificative de phase I/II d'escalade de doses 2215-CL-0101 a inclus
157 patients présentant une LAM avec mutation FLT3, ayant reçu 1 ou
> 1 ligne antérieure de traitement dans le groupe des doses
combinées (à savoir, 80 mg, 120 mg ou 200 mg) ; 31,2 % avaient reçu 1
ligne antérieure de traitement et 68,8 % avaient reçu > 1 ligne
antérieure de traitement.
Le
taux de réponse (RC/RCh) observé dans l'étude 2215-CL-0101 chez les
patients ayant reçu > 1 ligne antérieure de traitement a été de 21,4
% et 15,7 % respectivement pour la dose de 120 mg et pour les doses
combinées. La SG médiane a été de 7,2 mois et 7,1 mois respectivement
pour la dose de 120 mg et pour les doses combinées.
Population pédiatrique
L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Xospata dans un ou plusieurs
sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la
leucémie aiguë myéloïde. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Autres informations XOSPATA
+ -- Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
- Voie d'administration : Orale
- Code ATC : L01EX13
- Classe pharmacothérapeutique : Giltéritinib
- Conditions de prescription et de délivrance : liste I médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement prescription hospitalière prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE
- Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 66204797
- Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important
- Laboratoire titulaire AMM : Astellas pharma france (24/10/2019)
- Laboratoire exploitant : Astellas pharma france
Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.
Sources :
- Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
- Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
- Répertoire des génériques de l’ANSM
- Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
- Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
- Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
- Informations grossistes répartiteurs
- Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
- Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
- Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
- Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
- Ministère de la santé : substances dopantes