ATRIPLA 600 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Médicament retiré du marché le 29/12/2021
Mis à jour le 16/09/2024

ATRIPLA est habituellement prescrit pour :

Indications ATRIPLA

+ -



Atripla est une association fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, indiquée pour le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d'ARN-VIH-1 < 50 copies/mL) par une association d'antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n'ont pas archivé, avant l'initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l'un des trois composants d'Atripla (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).




La démonstration du bénéfice d'Atripla est principalement basée sur les données à 48 semaines d'une étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par association d'antirétroviraux, ont changé leur traitement pour Atripla (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec Atripla chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.




Il n'y a pas de données disponibles sur l'association d'Atripla avec d'autres agents antirétroviraux.



Comment prendre ATRIPLA

+ -

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d'Atripla est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.

Si un patient oublie de prendre une dose d'Atripla et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Atripla dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d'Atripla et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

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Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Atripla, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise d'Atripla, il est inutile qu'il prenne une autre dose.

Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique Effets indésirables).

Il est attendu qu'après administration d'Atripla à jeun, l'exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d'environ 30% à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de l'exposition pharmacocinétique. Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s'attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Atripla est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

En cas d'arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l'arrêt du traitement doit être pris en considération.

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Adaptation posologique : Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec Atripla chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Personnes âgées

Atripla doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Atripla (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Si Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

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Mode d'administration

Les comprimés d'Atripla doivent être avalés en entier avec de l'eau, une fois par jour.

Effets indésirables possibles ATRIPLA

+ -
  • Anorexie
  • Bouche sèche
  • Incohérence
  • Augmentation de l'appétit
  • Diminution de la libido
  • Myalgie
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Réaction allergique
  • Hypersensibilité
  • Hypophosphatémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperglycémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypokaliémie
  • Acidose lactique
  • Dépression
  • Dépression sévère
  • Anxiété
  • Rêves anormaux
  • Insomnie
  • Tentative de suicide
  • Idée suicidaire
  • Psychose
  • Réaction maniaque
  • Réaction paranoïaque
  • Hallucination
  • Euphorie
  • Labilité émotionnelle
  • Etat confusionnel
  • Comportement agressif
  • Catatonie
  • Suicide
  • Délire
  • Névrose
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Troubles cérébelleux de la coordination
  • Troubles cérébelleux de l'équilibre
  • Somnolence
  • Trouble de l'attention
  • Convulsions
  • Amnésie
  • Trouble de la pensée
  • Ataxie
  • Trouble de la coordination
  • Agitation
  • Tremblement
  • Vision trouble
  • Acouphène
  • Vertige
  • Bouffée vasomotrice
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Augmentation de l'amylase
  • Augmentation de la lipase sérique
  • Dyspepsie
  • Distension abdominale
  • Flatulence
  • Pancréatite
  • Aspartate aminotransférase augmentée
  • Alanine aminotransférase augmentée
  • Augmentation des GGT
  • Hyperbilirubinémie
  • Hépatite aiguë
  • Insuffisance hépatique
  • Stéatose hépatique
  • Hépatite
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Eruption vésiculobulleuse
  • Eruption pustuleuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Urticaire
  • Dyschromie cutanée
  • Accentuation de la pigmentation cutanée
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Angioedème
  • Dermatite photo-allergique
  • Augmentation de la créatine kinase
  • Rhabdomyolyse
  • Faiblesse musculaire
  • Ostéomalacie
  • Douleur osseuse
  • Fracture d'un os
  • Myopathie
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • Protéinurie
  • Tubulopathie rénale proximale
  • Syndrome de Fanconi
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Insuffisance rénale chronique
  • Nécrose tubulaire aiguë
  • Néphrite
  • Néphrite interstitielle aiguë
  • Diabète insipide néphrogénique
  • Gynécomastie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Douleur
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Ostéonécrose
  • Exacerbation d'hépatite B chronique après l'arrêt du traitement
  • Epilepsie
  • Allongement de l'intervalle QT
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Résumé du profil de sécurité d'emploi

La combinaison de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez 460 patients soit avec le comprimé de l'association fixe Atripla (étude AI266073), soit avec les composants individuels d'Atripla (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des

composants individuels. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Atripla a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu'à 48 semaines dans l'étude AI266073 étaient des affections psychiatriques (16%), des affections du système nerveux (13%) et des affections gastro-intestinales (7%).

Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe, des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide, comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Atripla (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

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L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience après commercialisation avec Atripla et chacun des composants individuels d'Atripla dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d'organes, par fréquence et par composant d'Atripla auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Effets indésirables associés à l'utilisation d'Atripla : Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à Atripla au cours de l'étude AI266073 (sur 48 semaines ; n=203), et qui n'ont pas été associés à l'un des composants individuels d'Atripla, comprennent :

Fréquent : - Anorexie

Peu fréquent : - Sécheresse buccale

  • Incohérence du discours

  • Augmentation de l'appétit

  • Diminution de la libido

  • Myalgie

Tableau 2 : Effets indésirables associés à Atripla listés par composants d'Atripla auxquels les effets indésirables sont imputables

Atripla
Efavirenz Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent Neutropénie
Peu fréquent Anémie1
Affections du système immunitaire :
Fréquent Réaction allergique
Peu fréquent Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent Hypophosphatémie2
Fréquent Hypertriglycéridémie3 Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent Hypercholestérolémie3 Hypokaliémie2
Rare Acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent Dépression (sévère dans 1,6% des cas)3, anxiété3, rêves anormaux3, insomnie3 Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent Tentative de suicide3, idée suicidaire3, psychose3, réaction maniaque3, réaction paranoïaque3, hallucination3, euphorie3, labilité émotionnelle3, état confusionnel3, comportement agressif3, catatonie3
Rare Suicide3,4, délire3,4, névrose3,4
Atripla
Efavirenz Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Affections du système nerveux :
Très fréquent Céphalées Sensations vertigineuses
Fréquent Troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre3, somnolence (2,0%)3, céphalées (5,7%)3, trouble de l'attention (3,6%)3, sensations vertigineuses (8,5%)3 Sensations vertigineuses Céphalées
Peu fréquent Convulsions3, amnésie3, troubles de la pensée3, ataxie3, troubles de la coordination3, agitation3, tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquent Vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent Acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent Bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent Diarrhées, nausées Diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent Diarrhées, vomissements, douleur abdominale, nausées Augmentation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, augmentation de la lipase sérique, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie Douleur abdominale, distension abdominale, flatulence
Peu fréquent Pancréatite Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent Augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux de gamma- glutamyltransférase (GGT) Augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux sérique d'ALAT, hyperbilirubinémie Augmentation du taux de transaminases
Peu fréquent Hépatite aiguë
Rare Insuffisance hépatique3,4 Stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent Rash (modéré à sévère, 11,6%, tous les grades, 18%)3 Rash
Atripla
Efavirenz Emtricitabine Ténofovir disoproxil
Fréquent Prurit Éruption vésiculo- bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculo-papuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)1
Peu fréquent Syndrome de Stevens- Johnson, érythème polymorphe3, rash sévère (< 1%) Angiœdème4
Rare Dermatite photo- allergique Angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent Augmentation de la créatine kinase
Peu fréquent Rhabdomyolyse2, faiblesse musculaire2
Rare Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)2,4, myopathie2
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent Augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi
Rare Insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)4, diabète insipide néphrogénique
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent Asthénie
Fréquent Fatigue Douleur, asthénie

1 L'anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de

l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

2 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.

3 Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables pour plus de précisions.

4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l'éfavirenz, ou l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l'éfavirenz dans les études cliniques (n=3 969) ou traités par l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n=1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n=7 319).

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Description de certains effets indésirables

Rash : Dans les études cliniques avec l'éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo- papuleux d'intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer Atripla après une interruption du traitement

pour cause de rash. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise d'Atripla.

Symptômes psychiatriques : Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne Efavirenz du Tableau 2).

Symptômes affectant le système nerveux : Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l'éfavirenz, l'un des composants d'Atripla. Dans les études cliniques contrôlées avec l'éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (intensité sévère 2%) des patients ; 2% des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec l'éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent survenir plus fréquemment lorsqu'Atripla est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique avec l'éfavirenz : Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après commercialisation, incluant des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante, avec une progression dans quelques cas vers une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.

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Insuffisance rénale : Atripla pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil.

Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Acidose lactique : Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée (Child-Pugh-Turcotte, Classe C) (voir rubrique Contre-indications) ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, avec des issues pouvant être fatales.

Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

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Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L'utilisation d'Atripla n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres populations particulières

Personnes âgées : Atripla n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L'administration d'Atripla à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par Atripla (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co- infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

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Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VIH et co- infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite peuvent être observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Contre-indications ATRIPLA

+ -
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Allaitement
  • Antécédent familial de mort subite
  • Antécédent familial de QT long
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Antécédent d'arythmie
  • Bradycardie marquée
  • Insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche
  • Trouble électrolytique
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée
  • Infection à VIH-1 avec la mutation K65R
  • Infection à VIH-1 avec la mutation K103N
  • Infection à VIH-1 avec la mutation M184V/I
  • Facteurs de risque de torsades de pointes
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Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l'éfavirenz sur le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison des diminutions significatives attendues des concentrations plasmatiques d'elbasvir et du grazoprevir. Cet effet est dû à l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'elbasvir/grazoprevir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec du voriconazole. L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration à des patients ayant :

  • des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;

  • des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ;

  • des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

    Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent :

  • les antiarythmiques de classes IA et III,

  • les neuroleptiques, les antidépresseurs,

  • certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,

  • certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),

  • le cisapride,

  • le flécaïnide,

  • certains antipaludiques,

  • la méthadone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Précautions d’emploi ATRIPLA

+ -
  • Infection opportuniste
  • Insuffisance hépatique légère
  • Hépatite chronique active
  • Transaminases > 5 N
  • Surveillance fonction hépatique
  • Hépatite B
  • Hépatite C
  • Antécédent de troubles psychiatriques
  • Antécédent dépressif
  • Dépression sévère
  • Psychose
  • Idée suicidaire
  • Antécédent d'épilepsie
  • Surveillance clairance à la créatinine
  • Surveillance phosphatémie
  • Phosphatémie < 0,32mmol/l
  • Terrain ostéoporotique
  • Anomalie osseuse
  • Eruption cutanée médicamenteuse
  • Antécédent de réaction cutanée sévère sous INNTI
  • Hyperglycémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Nouveau-né de mère traitée
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Consommation d'alcool
  • Surpoids
  • Ostéonécrose
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Personne âgée
  • Patiente en âge de procréer
  • Risque rénal
  • Risque d'acidose lactique
  • Maladie hépatique décompensée
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Co-administration avec d'autres médicaments

En
tant qu'association médicamenteuse fixe, Atripla ne doit pas être
co-administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes composants
actifs que la préparation, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir
disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments
contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit
nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
En raison de similarités avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être
co-administré avec d'autres analogues de la cytidine, tels que la
lamivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Atripla ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

La co-administration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La
co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné
que la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir
pourrait diminuer en cas de co-administration avec l'éfavirenz,
entraînant une diminution de l'effet thérapeutique de
sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il
n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et
l'efficacité d'Atripla administré en association avec d'autres agents
antirétroviraux.

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). 

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Changement depuis un traitement antirétroviral à base d'IP


Les données
actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un
traitement antirétroviral à base d'IP, le changement de traitement pour
Atripla pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces patients
doivent être surveillés attentivement à la recherche d'une augmentation
de la charge virale et d'effets indésirables, puisque le profil de
sécurité d'emploi de l'éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de
protéase.

Infections opportunistes

Le
développement d'infections opportunistes ou d'autres complications
liées à l'infection par le VIH reste possible sous Atripla ou tout
autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par
un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et
les maladies associées demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH

Bien
qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement
antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH
par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des
précautions doivent être prises conformément aux recommandations
nationales afin de prévenir toute transmission.

Effet de la nourriture

L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.

Maladie hépatique

La
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont
pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents
significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications)
et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement
métabolisé par le système du CYP, Atripla doit être administré avec
prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique
légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la
recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en
particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer
la fonction hépatique de ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

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Les
patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y
compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par
association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de
la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance
appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou
d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois
la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un
traitement par Atripla doit être réévalué en prenant en compte le
risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé
(voir rubrique Effets indésirables).

Une
surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les
patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité
hépatique.

Événements hépatiques

Des
cas d'insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont
également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie
hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable
(voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des
enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients
indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou
d'autres facteurs de risque.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les
patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par
association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer
des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les
médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise
en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les
patients co-infectés par le VHB.

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En
cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou
C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
médicaments.

La
sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été étudiées dans
le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études
pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir,
administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une expérience
clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre
d'une association antirétrovirale pour contrôler l'infection par le
VIH. L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés
par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës
sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB
arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés
aux plans clinique et biologique pendant au moins quatre mois après
l'arrêt d'un traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du
traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients
atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du
traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de
l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).
Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont
traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de
pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Atripla.

Symptômes psychiatriques

Des
effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients
traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de
troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue
de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une
dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des
antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par
suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de
catatonie ont également été rapportés après commercialisation. Les
patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels
qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils
doivent contacter leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces
symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas,
si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices
(voir rubrique Effets indésirables).

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Symptômes affectant le système nerveux

Des
symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie,
somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des
effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600
mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations
vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été
rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir
rubrique Effets indésirables). Les symptômes affectant le
système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant
les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après
les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être
informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci ont
des chances de s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne
préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques
plus rares.

Épilepsie

Des
convulsions ont été observées chez des patients recevant de
l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents
connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie,
tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent
nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations plasmatiques.
Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations
plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration
avec l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.

Insuffisance rénale

Atripla
n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance
rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min).
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont
besoin d'une adaptation de posologie pour l'emtricitabine et le
ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de
l'association fixe (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas d'utilisation
concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Dans le cas où
l'utilisation concomitante d'Atripla et d'un médicament néphrotoxique
(par exemple, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le
ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir,
l'interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être
surveillée chaque semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Des
cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un
traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou
associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités
par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque
d'altération de la fonction rénale. Si Atripla est administré avec un
AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction
rénale.

Des
cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation de
créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris
syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation
de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Il
est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les
patients avant l'initiation du traitement par Atripla et également de
surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate
sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois
de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les
patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les
patients présentant un antécédent ou à risque d'altération de la
fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale
est nécessaire.

Si
le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la
clairance de la créatinine est diminuée à < 50 mL/min chez un
patient recevant Atripla, l'évaluation de la fonction rénale doit être
répétée dans la semaine, et devra comporter des dosages de la glycémie,
de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables,
tubulopathie proximale). Atripla étant une association de médicaments
et l'intervalle posologique des composants individuels de l'association
ne pouvant être modifié, le traitement par Atripla doit être interrompu
chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine
confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de phosphate sérique
inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruption du traitement par
Atripla doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de
la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt
de l'administration de l'un des composants d'Atripla est indiqué ou si
une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles
d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont
disponibles.

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Effets osseux

Des
anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par
des douleurs osseuses persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans
de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées
à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil
(voir rubrique Effets indésirables).

Le
ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la
densité minérale osseuse (DMO). Au cours d'une étude clinique contrôlée
de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en
association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs
de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au
niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux
groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité
minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs
osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient
significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil.
Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche
étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96
semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il
n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions
cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.

Dans
d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la
DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique
contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte
tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des
limites des données à long terme sur l'impact du ténofovir disoproxil
sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints
d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

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La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.


Réactions cutanées


Des rashs légers à
modérés ont été rapportés avec les composants individuels d'Atripla.
Les rashs associés à l'éfavirenz, régressent généralement avec la
poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et
d'accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de
phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez
moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir rubrique Effets indésirables).
L'incidence de l'érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson
a été de 0,1% environ. Le traitement par Atripla doit être interrompu
chez les patients présentant un rash sévère accompagné de phlyctènes,
de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L'expérience, chez
des patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser
d'autres antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Atripla
n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction
cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple syndrome de
Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement
antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des
taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un
effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise
de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux
de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des
recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les
analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins
sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant
observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de
dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons
non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période
post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets
indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques
(anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie,
hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires.
Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans
de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le
caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez
tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques
qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue,
en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne
modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à
l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte
dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire
sévère au moment de l'instauration du traitement par association
d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et
entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des
symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours
des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par
association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes
disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

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Des
maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite
auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une
restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie
est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de
corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un
indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont
été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la
maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de
solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations

Atripla
doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1
présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Atripla
n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les
patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction
hépatique ou rénale diminuée. L'administration d'Atripla à des patients
âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Interactions médicamenteuses ATRIPLA

+ -

Étant donné qu'Atripla contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Atripla. Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Atripla étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant ses composants, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de similarités avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Atripla ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co- administration avec les substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d'autres médicaments est faible.

Interaction avec les tests pour cannabinoïdes

L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.

Contre-indications d'utilisation concomitante

Atripla ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).

Elbasvir/grazoprevir : La co-administration d'Atripla avec elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprevir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 1).

Voriconazole : La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Contre-indications et Tableau 1).

Millepertuis (Hypericum perforatum) : La co-administration d'Atripla et de millepertuis ou de préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications).

Médicaments allongeant l'intervalle QT : L'utilisation concomitante d'Atripla avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de pointes. Ces médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation concomitante non recommandée

Atazanavir/ritonavir : Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla sont insuffisantes. Par conséquent, la co- administration d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée (voir Tableau 1).

Didanosine : La co-administration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).

Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir : La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 1)

Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-administration d'Atripla et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine le cidofovir ou l'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions

Les interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les

8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1 : Interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/ritonavir/ Ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.) Atazanavir : ASC : ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) Cmax : ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin : ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) La co-administration d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux. La co-administration d'atazanavir/ritonavir et Atripla n'est pas recommandée.
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture) Atazanavir (pm) : ASC : ↔* (↓ 9% à ↑ 10%) Cmax : ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27) Cmin : ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51) Atazanavir (pm) : ASC : ↔*/** (↓ 10% à ↑ 26%) Cmax : ↔*/** (↓ 5% à ↑ 26%) Cmin : ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4). * comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques. La co-administration d'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir n'est pas recommandée.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) *doses inférieures aux doses recommandées ; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées. Darunavir : ASC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15% (induction du CYP3A4) Efavirenz : ASC : ↑ 21% Cmin : ↑ 17% Cmax : ↑ 15% (inhibition du CYP3A4) L'administration d'Atripla en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Atripla doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Atripla. Voir la ligne « Ritonavir » ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphro- toxiques.
Darunavir/ritonavir/ Ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) *dose inférieure à la dose recommandée Darunavir : ASC : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 22% Cmin : ↑ 37%
Darunavir/ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée. Aucune interaction n'est attendue car les voies d'élimination sont différentes.
Fosamprénavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Atripla et le fosamprénavir/ritonavir peuvent être co-administrés sans ajustement posologique. Voir la ligne « Ritonavir » ci-dessous.
Fosamprénavir/ritonavir/ Emtricitabine Interaction non étudiée.
Fosamprénavir/ritonavir/ Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec Atripla. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un composant d'Atripla, et l'indinavir.
Indinavir : ASC : ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40%
Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1 000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d. (induction du CYP3A4) Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci- dessous la rubrique concernant le ritonavir.
Indinavir/Emtricitabine (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir : ASC : ↔ Cmax :
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax :
Indinavir/ Ténofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) Indinavir : ASC : ↔ Cmax :
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax :

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/ Ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38) Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66) Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de lopinavir/ritonavir avec Atripla. La co- administration de lopinavir/ritonavir et Atripla n'est pas recommandée.
Lopinavir/ritonavir en capsules molles ou solution buvable/Efavirenz Lopinavir/ritonavir en comprimés/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques). Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40% Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir : Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ Matin Cmax : ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38) Soir Cmax : Matin Cmin : ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86) Soir Cmin : ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50) Efavirenz : ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34) Cmax : ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26) Cmin : ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L'administration d'éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n'était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n'y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour). La co-administration de ritonavir à une dose de 600 mg et d'Atripla n'est pas recommandée. Lors de l'utilisation d'Atripla avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.
Ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Ritonavir/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interaction non étudiée. Pour la co- administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessus la rubrique concernant le ritonavir. Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec Atripla. La co- administration de saquinavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée. L'utilisation d'Atripla associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée.
Saquinavir/ritonavir/ Ténofovir disoproxil Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la co-administration du ténofovir disoproxil avec le saquinavir potentialisé par ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Maraviroc : ASC12h : ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51) Cmax : ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62) Les concentrations d'efavirenz n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant le maraviroc.
Maraviroc/Ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Maraviroc : ASC12h : Cmax : ↔ Les concentrations de ténofovir n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Emtricitabine Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/Efavirenz (400 mg en dose unique/-) Raltégravir : ASC : ↓ 36% C12h : ↓ 21% Cmax : ↓ 36% (induction de UGT1A1) Atripla et le raltégravir peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Raltégravir/Ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) Raltégravir : ASC : ↑ 49% C12h : ↑ 3% Cmax : ↑ 64% (mécanisme d'interaction inconnu) Ténofovir : ASC : ↓ 10% C12h : ↓ 13% Cmax : ↓ 23%
Raltégravir/Emtricitabine Interaction non étudiée.
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n'a été identifiée ni n'est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination. En raison de la similitude entre la lamivudine et l'emtricitabine, un composant d'Atripla, Atripla ne doit pas être co- administré avec la lamivudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
INNTIs/Efavirenz Interaction non étudiée. Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, la co- administration d'Atripla et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Didanosine/Ténofovir disoproxil La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine. La co-administration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée. L'augmentation de l'exposition systémique à la didanosine peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire sa forme active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co- administration d'un dosage plus faible de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux d'échecs virologiques élevés.
Didanosine/Efavirenz Interaction non étudiée.
Didanosine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Antiviraux contre l'hépatite C
Elbasvir/Grazoprevir + Éfavirenz Elbasvir : ASC : ↓ 54 % Cmax : ↓ 45 % (induction du CYP3A4 ou de la P-gp - effet sur l'elbasvir) Grazoprevir : ASC : ↓ 83 % Cmax : ↓ 87 % (induction du CYP3A4 ou de la P-gp - effet sur le grazoprevir) Éfavirenz: ASC : ↔ Cmax : La co-administration d'Atripla avec elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprevir. Cette perte est due aux diminutions significatives des concentrations plasmatiques d'elbasvir/grazoprevir causées par l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du produit d'elbasvir/grazoprevir pour plus d'informations.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Glécaprévir/Pibrentasvir/ Attendu : L'administration
Éfavirenz Glécaprévir : ↓ concomitante de
Pibrentasvir : ↓ glécaprévir/pibrentasvir
avec l'éfavirenz, un
composant d'Atripla, a
entraîné une diminution
significative des
concentrations plasmatiques
du glécaprévir et du
pibrentasvir, entrainant une
diminution de l'effet
thérapeutique. La
co-administration du
glécaprévir/pibrentasvir
avec Atripla n'est pas
recommandée. Veuillez
consulter le résumé des
caractéristiques du
glécaprévir/pibrentasvir
pour plus d'informations.
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Lédipasvir : ASC : ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax : ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin : ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax :
GS-3310071 : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Ténofovir : ASC : ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax : ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin : ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)
Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz /Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67) GS-3310071 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ L'administration concomitante d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxil aprévir pourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir. La co- administration d'Atripla avec sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxil aprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Velpatasvir : ASC : ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43) Cmax : ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36) Cmin : ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax : ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104) Cmin : ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Interaction uniquement étudiée avec le sofosbuvir/velpatasvir. Attendu : Voxilaprevir :↓
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310071 : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Atripla et le sofosbuvir peuvent être co-administrés sans adaptation de la posologie.
Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin : ↔

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Antibiotiques
Clarithromycine/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) Clarithromycine : ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35) La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n'est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple azithromycine) peut être envisagé. D'autres antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec Atripla.
Métabolite 14-hydroxy-clarithromycine : ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53) Cmax : ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.
Clarithromycine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Clarithromycine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutine : ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) Cmax : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) Cmin : ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin : ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Atripla. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Atripla. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Rifabutine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Rifabutine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Rifampicine/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Efavirenz : ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) Cmax : ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) Cmin : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) En cas de prise concomitante d'Atripla avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique de rifampicine n'est recommandé lors de la co- administration avec Atripla.
Rifampicine/Ténofovir disoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.) Rifampicine : ASC : ↔ Cmax : Ténofovir : ASC : ↔ Cmax :
Rifampicine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Agents antifongiques
Itraconazole/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Itraconazole : ASC : ↓ 39% (↓ 21 à ↓ 53) Cmax : ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51) Cmin : ↓ 44% (↓ 27 à ↓ 58) (diminution des concentrations d'itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55) Cmax : ↓ 35% (↓ 12 à ↓ 52) Cmin : ↓ 43% (↓ 18 à ↓ 60) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole utilisé en association avec Atripla, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Itraconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Itraconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Posaconazole/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazole : ASC : ↓ 50% Cmax : ↓ 45% (induction de UDP-G) L'utilisation concomitante de posaconazole et d'Atripla doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque.
Posaconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Posaconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Voriconazole/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) Voriconazole : ASC : ↓ 77% Cmax : ↓ 61% Efavirenz : ASC : ↑ 44% Cmax : ↑ 38% (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif) La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être co- administrés.
Voriconazole/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Voriconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Antipaludiques
Artéméther/Luméfantrine/ Éfavirenz (comprimé de 20/120 mg, 6 doses de 4 comprimés chacune pendant 3 jours/600 mg q.d.) Artéméther : ASC : ↓ 51% Cmax : ↓ 21% Dihydroartémisinine (métabolite actif) : ASC : ↓ 46% Cmax : ↓ 38% Luméfantrine : ASC : ↓ 21% Cmax : ↔ Éfavirenz : ASC : ↓ 17% Cmax : ↔ (induction du CYP3A4) Étant donné que la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, la prudence est recommandée lorsqu'Atripla et les comprimés d'artéméther/de luméfantrine sont co- administrés.
Artéméther/Luméfantrine/ Emtricitabine Interaction non étudiée.
Artéméther/Luméfantrine/ Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Efavirenz (250/100 mg en dose unique/600 mg q.d.) Atovaquone : ASC : ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84) Cmax : ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61) Proguanil : ASC : ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65) Cmax : ↔ L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec Atripla doit être évitée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) Carbamazépine : ASC : ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33) Cmax : ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz : ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6) La co-administration de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation d'Atripla avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Carbamazépine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Carbamazépine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isozymes CYP Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. Avec l'éfavirenz, il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isozymes CYP. Lorsque Atripla est co- administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isozymes CYP, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.
Acide valproïque/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Les données disponibles sont limitées mais elles suggèrent l'absence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque. Atripla et l'acide valproïque peuvent être co-administrés sans ajustement posologique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance visant à prévenir les épisodes épileptiques.
Acide valproïque/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Acide valproïque/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Vigabatrine/Efavirenz Gabapentine/Efavirenz Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz. Atripla et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Vigabatrine/Emtricitabine Gabapentine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Vigabatrine/Ténofovir disoproxil Gabapentine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz Acénocoumarol/Efavirenz Interaction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol. Un ajustement posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co- administration avec Atripla.
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Sertraline : ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50) Cmax : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4) En cas de co-administration avec Atripla, l'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.
Sertraline/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Sertraline/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Paroxétine/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxétine : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Atripla et la paroxétine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Paroxétine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Paroxétine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Efavirenz Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine. Atripla et la fluoxétine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Fluoxétine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/Efavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg q.d.] Bupropion : ASC : ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62) Cmax : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47) Hydroxybupropion : ASC : ↔ Cmax : ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6) Les augmentations de la posologie du bupropion doivent être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
Bupropion/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Bupropion/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem : ASC : ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79) Cmax : ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75) Désacétyl diltiazem : ASC : ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84) Cmax : ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz : ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative. Un ajustement posologique du diltiazem en cas de co- administration avec Atripla doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem).
Diltiazem/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Diltiazem/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques. Un ajustement posologique des inhibiteurs des canaux calciques en cas de co- administration avec Atripla doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur des canaux calciques).

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatine : ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) Cmax : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51) Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active totale : ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec Atripla (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'atorvastatine).
Atorvastatine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Atorvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Pravastatine/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatine : ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) Cmax : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec Atripla (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la pravastatine).
Pravastatine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Pravastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Simvastatine/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatine : ASC : ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73) Cmax : ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68) Cmax : ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active : ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz. Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec Atripla (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la simvastatine).
Simvastatine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Simvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Rosuvastatine/Efavirenz Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue. Atripla et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Rosuvastatine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale : Ethinylœstradiol+Norgestimate/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.) Ethinylœstradiol : ASC : ↔ Cmax : Cmin : ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n'est pas connue. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Ethinylœstradiol/Ténofovir disoproxil (-/245 mg q.d.) Ethinylœstradiol : ASC : ↔ Cmax : Ténofovir : ASC : ↔ Cmax :
Norgestimate/Ethinylœstradiol/ Emtricitabine Interaction non étudiée.

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Injectable : Acétate de dépo- médroxyprogestérone (DMPA)/Efavirenz (150 mg de DMPA en dose unique IM) Dans une étude d'interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'a été mise en évidence entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant d'aucun traitement antirétroviral. D'autres investigateurs ont observés des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l'éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l'ovulation. Étant donné le peu d'informations disponibles, il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
DMPA/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
DMPA/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Implant : Etonogestrel/Efavirenz Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés après commercialisation. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Etonogestrel/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Etonogestrel/Emtricitabine Interaction non étudiée.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz Interaction non étudiée. ↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4). On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz. Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Atripla.
Tacrolimus/Emtricitabine/ Ténofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.) Tacrolimus : ASC : ↔ Cmax : C24h : Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : C24h : Ténofovir disoproxil : ASC : ↔ Cmax : C24h :

Médicament par classes thérapeutiques Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme) Recommandation concernant la co- administration avec Atripla (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
OPIACÉS
Méthadone/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Méthadone : ASC : ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66) Cmax : ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co-administration d'éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage. L'administration concomitante avec Atripla doit être évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Contre-indications).
Méthadone/Ténofovir disoproxil (40-110 mg q.d./ 245 mg q.d.) Méthadone : ASC : ↔ Cmax : Cmin : Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : Cmin :
Méthadone/Emtricitabine Interaction non étudiée.
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine : ASC : ↓ 50% Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71% Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Malgré la diminution de l'exposition à la buprénorphine, aucun patient n'a présenté de symptômes de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine peut ne pas être nécessaire en cas de co- administration avec Atripla.
Buprénorphine/naloxone/ Emtricitabine Interaction non étudiée.
Buprénorphine/naloxone/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.

1 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Etudes conduites avec d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction avec l'éfavirenz et d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole n'a pas été étudié.

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été co-administré avec l'emtricitabine ou la ribavirine.


Sans objet.


Surdosage ATRIPLA

+ -


Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.


En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.

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L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.


On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. Il n'est pas connu si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Grossesse et allaitement ATRIPLA

+ -

Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique Données de sécurité précliniques)

Les
femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Les femmes
en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant
l'initiation du traitement par Atripla.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une
méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en
association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple
contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de
l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives
adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Atripla.

Grossesse

Efavirenz : Il
y a eu sept cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube
neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des
associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de
l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier
trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en
lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec
l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité
de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie,
et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube
neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement
fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel
concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.

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En
juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a
répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des
associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a
été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres
malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que
comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence
des anomalies du tube neural dans la population générale se situe
autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.

Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Emtricitabine et ténofovir disoproxil : Un
grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000
grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique
pour le fœtus ou le
nouveau-né
associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études
effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique Données de sécurité précliniques).

Atripla
ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation
clinique de la femme ne justifie le traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Allaitement

Il
a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont
excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes
sur les effets de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir chez
les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut
être exclu. Par conséquent, Atripla ne doit pas être utilisé pendant
l'allaitement.

En
règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH
d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du virus au
nouveau-né.

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Fertilité

Aucune
donnée relative à l'effet d'Atripla sur la fertilité chez l'être humain
n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal
n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Aspect et forme ATRIPLA

+ -

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, oblong, biconvexe, de 20 mm x 10,4 mm de dimensions, portant l'inscription « 123 » gravée sur une face et aucune inscription sur l'autre face.



Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.




boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.

Composition ATRIPLA

+ -
Principe actif Comprimé pelliculé
Efavirenz 600 mg *
Emtricitabine 200 mg *
Ténofovir disoproxil 245 mg *
* par dose unitaire
Excipients à effets notoires ? : Présence de : Sodium
Autres excipients: Comprimé nu : Croscarmellose sodique, Hyprolose, Magnésium stéarate, Cellulose microcristalline, Lauryl sulfate sodique, Pelliculage : Fer oxyde noir, Fer oxyde rouge, Macrogol 3350, Polyvinyl alcool, Talc, Titane dioxyde,

Mécanisme d’action ATRIPLA

+ -

Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour
le traitement de l'infection par le VIH, association de substances,
Code ATC : J05AR06

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'éfavirenz
est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la
transcriptase inverse (TI) du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière
significative la transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience
humaine-2 (VIH-2), et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases
α, β, ? et d cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique
de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate.

L'emtricitabine
et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour
former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir
diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine
et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur
association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le
ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase
inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne
d'ADN.

L'emtricitabine
triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs
des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité
mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur 3
périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et
contre placebo, chez 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6
important. La Cmax moyenne de
l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 après
l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours
était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle
QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l'allongement
moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les
sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose
journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

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Activité antivirale in vitro

L'éfavirenz
a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de
sous-type non B (sous- types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a
présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les
sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une
activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du
VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une
activité spécifique de la souche contre le VIH-2 et une activité
antivirale contre le VHB.

Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des
associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et
emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire
synergiques ont été observés.

Résistance

La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et
entraîner des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la
TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la
substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats
viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale
pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des substitutions de la TI
au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus
souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de
résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine in vitro ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.

La
possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est
faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur la cible
et des différents mécanismes d'action. La possibilité de résistance
croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font
appel à des cibles enzymatiques différentes.

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Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et
chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement
d'une substitution M184V ou M184I de la TI avec l'emtricitabine ou une
substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à
l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une
résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité
à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La
mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la
didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces
agents et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le
ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients
infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Les
souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I restent
pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E
de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à
l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Les
patients dont le VIH-1 exprimait au moins trois mutations associées aux
analogues de la thymidine (TAMs) comprenant une substitution soit M41L,
soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité réduite au traitement
par le ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) : Au
cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines
(GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral,
dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil
étaient utilisés sous leur forme individuelle (ou utilisés comme
éfavirenz et une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir
disoproxil (Truvada) de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage
a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous
les patients ayant un
ARN-VIH-1
> à 400 copies/mL confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le
médicament en cas de sortie d'étude prématurée (voir le paragraphe Expérience clinique). Au cours des 144 semaines :

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  • La
    mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés,
    provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir
    disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du
    groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact de
    Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
    lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).

  • Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.

  • Une
    résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la
    mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19
    (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour
    les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe
    éfavirenz+lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement
    de mutation de résistance.

    Tableau 3 : Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines



    Efavirenz+ emtricitabine+ ténofovir disoproxil (N=244) Efavirenz+ lamivudine/zidovudine (N=243)
    Analyse des résistances à la semaine 144 19 31
    Génotypes sous traitement 19 (100%) 29 (100%)
    Résistances à l'éfavirenz1 13 (68%) 21 (72%)
    K103N 8 (42%) 18* (62%)
    K101E 3 (16%) 3 (10%)
    G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)
    Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)
    V108I 1 (5%) 1 (3%)
    P225H 0

    2 (7%)
    M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)
    K65R 0 0
    K70E 0 0
    TAMs2 0 2 (7%)

    *
    p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe
    éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
    éfavirenz+lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.

    1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) et M230L (n=1).

    2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n=1) et K70R (n=1).

    Dans
    la phase d'extension en ouvert de l'étude GS-01-934, dans laquelle les
    patients ont reçu Atripla à jeun, 3 cas supplémentaires de résistance
    ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu préalablement une
    association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) et de
    l'éfavirenz pendant 144 semaines avant de changer pour un traitement
    par Atripla. Deux patients présentant un rebond virologique confirmé
    ont développé des substitutions associées à une résistance à
    l'éfavirenz, dont les substitutions de la transcriptase inverse K103N,
    V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240 (96 semaines sous Atripla) et 204
    (60 semaines sous Atripla). Un troisième patient présentait à l'entrée
    dans la phase d'extension d'Atripla des substitutions préexistantes
    associées à une résistance à l'éfavirenz et la substitution de la
    transcriptase inverse M184V associée à une résistance à
    l'emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse virologique
    suboptimale, et a développé les substitutions K65K/R, S68N et K70K/E
    associées à une résistance aux INTI à la semaine 180(36 semaines sous Atripla).

    Veuillez
    consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants
    individuels pour des informations supplémentaires concernant la
    résistance in vivo à ces médicaments.

    Efficacité et sécurité clinique

    Dans
    une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934),
    des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement
    antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir
    disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine
    et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une
    fois par jour (veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du
    Produit de Truvada). Les patients ayant terminé les 144 semaines de
    traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe
    de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur
    traitement avec Atripla à jeun, dans une phase d'extension en ouvert de
    l'étude. Des données sont disponibles chez 286 patients ayant changé
    pour un traitement par Atripla : 160 d'entre eux avaient reçu
    préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126
    avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Des taux élevés de
    contrôle virologique ont été maintenus chez les patients qui ont reçu
    Atripla dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, quel que soit
    le groupe de traitement initial. Après 96 semaines de traitement par
    Atripla, les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <
    50 copies/mL chez 82% des patients et < 400 copies/mL chez 85% des
    patients (analyse en intention de traiter [ITT, intention to treat], donnée manquante = échec).

    L'étude
    AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines
    menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité
    d'Atripla à celle d'un traitement antirétroviral associant au moins
    deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase
    inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur
    non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais toutefois
    pas un traitement contenant tous les composants d'Atripla (éfavirenz,
    emtricitabine et ténofovir disoproxil). Atripla a été administré à jeun
    (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les
    patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un
    traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du
    VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois composants
    d'Atripla, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois
    mois à l'initiation du traitement par Atripla. Les patients devaient
    soit changer pour un traitement par Atripla (N=203), soit poursuivre
    leur traitement antirétroviral en cours (N=97). Les données recueillies
    sur 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle
    virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original,
    étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour
    Atripla (voir Tableau 4).

    Tableau
    4 : Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans
    laquelle Atripla était administré à des patients virologiquement
    contrôlés sous traitement par association d'antirétroviraux



    Groupe de traitement

    Critère Atripla (N=203) n/N (%) Conservation du traitement original (N=97) n/N (%) Différence entre Atripla et le traitement original (IC 95%)


    Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/mL
    RVP (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% à 25,6%)
    M=Exclus 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% à 6,7%)
    M=Échec 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% à 9,3%)
    LOCF modifiée 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3% (-8,3% à 2,7%)


    Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/mL
    RVP (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% à 2,2%)
    M=Exclus 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% à 4,2%)
    M=Échec 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% à 7,9%)

    RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM) M : Données Manquantes

    LOCF
    modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les patients
    en échec virologique ou ayant arrêté le traitement du fait d'effets
    indésirables ; pour les autres sorties d'étude, la méthode LOCF (last observation carried forward, méthode de la dernière observation rapportée) a été utilisée.

    Lorsque
    les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans
    la strate correspondant au traitement préalable par IP était
    numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur traitement
    pour Atripla [RVP i.e. Réponse Virologique Pure (analyse de
    sensibilité) de, respectivement, 92,4% et 94,0% pour Atripla et pour
    les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une
    différence (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. Dans la strate
    correspondant au traitement préalable par INNTI, le taux de réponse
    était, respectivement, de 98,9% et 97,4% pour Atripla et pour les
    patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence
    (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

    Une
    tendance similaire a été observée lors de l'analyse d'un sous-groupe de
    patients pré-traités qui présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75
    copies/mL à l'initiation du traitement dans le cadre d'une étude de
    cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).

    Tableau
    5 : Maintien d'une réponse virologique pure (% Kaplan Meier (erreur
    type) [IC 95%]) en fonction du type de traitement antirétroviral
    antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré- traités, qui
    présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l'initiation du
    traitement et qui ont changé leur traitement pour Atripla (base de
    données patient Kaiser Permanente)

    Traitement antérieur par les composants d'Atripla (N=299) Traitement antérieur à base d'INNTI (N=104) Traitement antérieur à base d'IP (N=34)
    98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%] 98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%] 93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%]

    Aucune
    donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec
    Atripla chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement
    prétraités. Il n'y a aucune expérience clinique avec Atripla chez des
    patients connaissant un échec virologique lors d'un traitement
    antirétroviral de première intention ou en association avec d'autres
    agents antirétroviraux.

    Patients co-infectés par le VIH et le VHB

    L'expérience
    clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB
    suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir
    disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale ayant pour
    objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une
    réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de
    4 à 5 log10) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Population pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité d'Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Autres informations ATRIPLA

+ -
  • Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
  • Voie d'administration : Orale
  • Code ATC : J05AR06
  • Classe pharmacothérapeutique : Emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz
  • Conditions de prescription et de délivrance : Médicament retiré du marché le 29/12/2021
  • Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64005832
  • Service médical rendu (SMR) : Important
  • Laboratoire titulaire AMM : Bms and gilead sciences (13/12/2007)
  • Laboratoire exploitant : Gilead sciences
Les génériques de ATRIPLA (EFAVIRENZ+EMTRICTABINE+TENOFOVIR DISOPROXIL (FUMAR)

Sources :

  • Résumé des Caractéristiques Produits (RCP) des autorisations de mise sur le marché (AMM) françaises et européennes
  • Livret des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)
  • Répertoire des génériques de l’ANSM
  • Documents de référence de la Haute Autorité de Santé (HAS) : fiches de transparence, fiches de bon usage, documents SAM (Système d’Aide à la décision par Médicament)
  • Prix et remboursements du Comité économique des produits de santé (CEPS)
  • Informations des laboratoires titulaires de l’AMM (CF supra dans l’onglet « Autres informations » de cette page)
  • Informations grossistes répartiteurs
  • Assurance maladie (CNAMTS) : guide des affectations de longues durées (ALD)
  • Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH) : classification CIM10
  • Organisation mondiale de la santé (OMS) : classification ATC
  • Pharmacopée européenne : Standard Terms et classification EPhMRA
  • Ministère de la santé : substances dopantes
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