LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution, boîte de 1 flacon compte-gouttes de 2,50 ml

LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS est indiqué chez l'adulte (y compris les personnes âgées) dans la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues de prostaglandines administrés localement.

Posologie

Adultes (y compris le sujet âgé)

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s) une fois par jour.

En
cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement par
l'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par
jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Les
lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du
collyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En
cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à
usage local, les instillations des différents produits doivent être
espacées d'au moins cinq minutes.

L'occlusion
nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes permet de
réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction des effets
indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.

• Céphalée
• Augmentation de la pigmentation de l'iris
• Douleur oculaire
• Irritation oculaire
• Picotement oculaire
• Sensation de brûlure oculaire
• Démangeaison oculaire

Pour le latanoprost, la majorité des
effets indésirables se rapporte au système oculaire. Lors de la phase
d'extension des études pivots de l'association latanoprost/timolol
Viatris, 16 à 20 % des patients ont développé une augmentation de la
pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans un essai clinique
en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33 % des
patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
D'autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers et
surviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, les effets
indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant
bradycardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme
et réactions allergiques.

Comme
d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, le timolol
est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner des
effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques.
L'incidence des effets indésirables systémiques après une
administration ophtalmique est inférieure par rapport à une
administration systémique. Les effets indésirables attendus incluent
les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.

Les
effets indésirables liés au traitement et observés dans les essais
cliniques avec l'association latanoprost/timolol sont listés ci-dessous.

Les
effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition,
comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10000 à
< 1/1000) et très rare (< 1/10000).

Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours d'essais portant sur le latanoprost/timolol

D'autres
effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deux composants de
l'association LATANOPROST/TIMOLO VIATRIS ont été rapportés dans le
cadre d'études cliniques, de notifications spontanées ou issus de la
littérature.

Pour le latanoprost :

Pour le timolol :

Des
cas de calcification de la cornée ont été très rarement rapportés lors
de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez les patients
présentant des altérations significatives de la cornée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Hyperréactivité bronchique
• Asthme
• Bronchopneumopathie chronique obstructive sévère
• Bradycardie sinusale
• Maladie du sinus
• Bloc sino-auriculaire
• Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré non appareillé

L'association LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS est contre-indiquée chez les patients présentant :

• Des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique
  notamment asthme ou antécédents d'asthme et bronchopneumopathie
  chronique obstructive sévère.


• Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un
  bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
  troisième degré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance
  cardiaque confirmée, un choc cardiogénique.


• Une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients du médicament mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

• Maladie coronarienne
• Angor de Prinzmetal
• Hypotension
• Bloc auriculoventriculaire de premier degré
• Troubles circulatoires sévères périphériques
• Bronchopneumopathie chronique obstructive légère à modérée
• Hypoglycémie

Effets systémiques

Comme
tout agent ophtalmique appliqué localement, l'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS a un passage systémique. Du fait de la
présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets
indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d'autres effets
indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants
bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire.

La
fréquence des effets indésirables systémiques après administration par
voie ophtalmique locale est plus faible qu'après administration par
voie générale. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Troubles cardiaques

Chez
les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie
coronarienne, angor de Prinzmétal et insuffisance cardiaque), et
d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement
évalué et un traitement par d'autres médicaments doit être considéré.
Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de
rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets
indésirables.

En raison de leur
effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits
qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque de premier
degré.

Après administration de
timolol, des effets cardiaques et rarement, des décès en association
avec des insuffisances cardiaques ont été rapportés.

Troubles vasculaires

Les
patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique
(c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud)
doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez
les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant
aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après
administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. L'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS doit être administrée avec prudence chez
les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéfice potentiel semble
supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/Diabète

Les
bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients
sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant
un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont
susceptibles de masquer les signes d'une hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Maladies cornéennes

Les
bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.
Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec
prudence.

Autres agents bêta-bloquants

L'effet
sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants
systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à
des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale. La réponse
de ces patients doit être surveillée attentivement. L'utilisation
concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénérgiques n'est pas
recommandée (voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions anaphylactiques

Les
patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie
ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes, peuvent
être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et
ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées dans le
traitement des réactions anaphylactiques.

Décollement choroïdien

Des
décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante
du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant la
sécrétion d'humeur aqueuse (ex: timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les
bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des
agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste
doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Traitement concomitant

Des interactions du timolol avec d'autres médicaments ont été décrites (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres analogues de prostaglandines

L'utilisation
de deux ou plusieurs prostaglandines, analogues de prostaglandines ou
dérivés de prostaglandines n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Modifications de la pigmentation de l'iris

Le
latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, en
augmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Cette
pigmentation a également été observée (avec contrôle photographique)
chez 16 à 20 % des patients traités pendant un an par l'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS ; en particulier chez les patients ayant
l'iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron ou
bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en
mélanine des mélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les
yeux concernés, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de
façon concentrique vers la périphérie, l'iris pouvant devenir
partiellement ou totalement, plus brun. Les études cliniques montrent
qu'après deux ans de traitement, ces modifications de couleur n'ont été
que rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur
uniforme, bleus, gris, verts ou marron. La modification de couleur de
l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois,
voire des années. Cet effet n'a été associé à aucun symptôme, ni
modification pathologique.

Après
arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation
brune de l'iris n'a été observée, mais la modification de couleur peut
être définitive.

Ni les naevi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par le traitement.

Aucune
accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points de la
chambre antérieure n'a été observée. Cependant les patients devront
être examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique du
patient, le traitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de
la pigmentation irienne.

Avant
l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du
risque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral
peut entraîner une hétérochromie définitive.

Modifications des paupières et des cils

Une
coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut être réversible,
a été rapporté en association avec l'utilisation de latanoprost.

Le
latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet
palpébral de l'œil traité ; ces modifications incluent une
augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du
nombre de cils ou de poils, et une orientation inadéquate des cils. Les
modifications des cils sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Glaucome

Il
n'y a actuellement aucune expérience documentée portant sur
l'efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire,
néovasculaire ou dans le glaucome chronique à angle fermé et dans le
glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.

Le
latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n'y a pas
actuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu
par fermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de données
complémentaires, il est recommandé d'utiliser l'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS avec précaution dans ces situations.

Kératite herpétique

Le
latanoprost doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant
des antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit être
évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patients
ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquement
associée aux analogues des prostaglandines.

Œdème maculaire

Des
cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ont été
rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissait
principalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une
rupture capsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de
risque connus d'œdème maculaire. De ce fait, l'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS doit être utilisé avec précautions chez ces
patients.

Conservateur

L'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS contient du chlorure de benzalkonium,
couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques.
Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium provoque des
kératopathies ponctuées superficielles et/ou des kératopathies
ulcératives toxiques ainsi et peux causer une irritation oculaire. Une
surveillance étroite est nécessaire lors de l'utilisation fréquente ou
prolongée de LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS chez les patients présentant
une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.

Lentilles de contact

Le
chlorure de benzalkonium peut être absorbé et est connu pour teinter
les lentilles de contact souples. Les lentilles de contact doivent être
retirées avant l'instillation de l'association LATANOPROST/TIMOLOL
VIATRIS et peuvent être remises en place 15 minutes après (voir
rubrique Posologie et mode d'administration).

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de l'association LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont  : bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque.

En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n'a été rapporté.

Traitement

Si des symptômes de surdosage se produisent, le traitement doit être symptomatique et d'apoint.

En cas d'ingestion accidentelle, les informations suivantes peuvent être utiles :

Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement. Lavage gastrique si nécessaire.

Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'a entraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5-10 microgrammes/kg a entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.

Grossesse

Latanoprost :

Il
n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez la
femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur
les fonctions de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Timolol :

Il
n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femme
enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf
en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir
la rubrique Posologie et mode d'administration.

Les
études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais
démontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les
bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes
et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple :
bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont
été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été
administrés jusqu'à l'accouchement. Si l'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS est administrée jusqu'à l'accouchement, le
nouveau-né devrait être surveillé attentivement pendant les premiers
jours de vie.

Par conséquent, l'association LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Les
bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux
doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu
probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à
produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
Pour réduire l'absorption systémique, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Le
latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel.
Par conséquent, l'association LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS ne doit pas
être utilisée chez la femme qui allaite.

Fertilité

Il
n'a pas été mis en évidence que le latanoprost ou le timolol pouvaient
avoir un impact sur la fertilité masculine ou féminine dans les études
animales.

Autres formes

• LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution, boîte de 3 flacons compte-gouttes de 2,50 ml

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquant ophtalmique - timolol, en association, code ATC : S01ED51

Mécanisme d'action

L'association
LATANOPROST/TIMOLOL VIATRIS conjugue deux composants : le
latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la
pression intraoculaire élevée (PIO) par différents mécanismes d'action.
L'effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la pression
intraoculaire comparée à celle obtenue lors de l'administration de
chaque composant seul.

Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α,
est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue
la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur
aqueuse. Le principal mécanisme d'action est l'augmentation de
l'écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la
facilité d'écoulement (diminution de la résistance à l'écoulement par
la voie trabéculaire) a été notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas
d'effet significatif sur la production de l'humeur aqueuse, sur la
barrière hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire.
Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayant
auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune
lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par
angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par le
latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment
postérieur de l'œil de patients pseudophaques.

Le
timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 et
bêta-2 (non-sélectif), n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque
significatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de
stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la pression intraoculaire
en diminuant la formation de l'humeur aqueuse dans l'épithélium
ciliaire. Le mécanisme d'action précis n'est pas clairement établi mais
l'inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique engendrée
par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n'a pas
été prouvé que le timolol affecte de façon significative la
perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques.
Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin
oculaire local après un traitement chronique.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité et sécurité cliniques

Dans
les études de recherche de doses, l'association latanoprost/timolol a
entraîné une diminution significativement plus importante de la
pression intraoculaire moyenne diurne comparé au latanoprost et au
timolol administré une fois par jour en monothérapie.

Dans
deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée de six
mois, l'effet de l'association latanoprost/timolol sur la pression
intraoculaire a été comparé à celui d'une monothérapie de latanoprost
et de timolol, chez les patients ayant une pression intraoculaire d'au
moins 25 mm Hg.

Après une période
de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution
moyenne de la pression intraoculaire de 5 mm Hg par rapport à
l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire
moyenne diurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement
observées après 6 mois de traitement par latanoprost/timolol,
latanoprost et timolol (deux fois par jour). L'effet s'est maintenu
pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois de ces études.

Les
données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourrait
être plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin.
Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il
convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des
patients et leur possibilité d'adhésion au traitement.

On
doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avec
l'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation
de l'association concomitante de timolol deux fois par jour et de
latanoprost 1 fois par jour peut-être encore efficace.

L'effet
de l'association latanoprost/timolol débute dans l'heure qui suit
l'administration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8
heures. Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression
intraoculaire se maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.

• Forme pharmaceutique : Collyre en solution
• Voie d'administration : Ophtalmique
• Code ATC : S01ED51
• Classe pharmacothérapeutique : Timolol en association
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60903438
• Laboratoire titulaire AMM : Viatris up (04/02/2015)
• Laboratoire exploitant : Viatris sante

Sources :