METOJECT 20 mg/0,40 ml, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 1 stylo prérempli de 0,40 mL

METOJECT est indiqué dans le traitement :

• de la polyarthrite rhumatoïde sévère et active chez l'adulte,


• des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique
  active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti‑inflammatoires non
  stéroïdiens (AINS),


• des formes modérées à sévères du psoriasis chez les patients
  adultes candidats à un traitement systémique et des formes sévères du
  rhumatisme psoriasique chez l'adulte,


• des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en
  association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes
  réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Avertissement important concernant l'administration de
METOJECT (méthotrexate)

Dans
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile
idiopathique, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, METOJECT (méthotrexate) doit être utilisé une
fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation
de METOJECT (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves,
voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du
résumé des caractéristiques du produit.

Le
méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans
l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du
traitement par méthotrexate. Les patients doivent être instruits et formés à la
technique d'injection adaptée lorsqu'ils s'auto-administrent du méthotrexate.
La première injection de METOJECT doit être réalisée sous surveillance médicale
directe. METOJECT est injecté une fois par semaine.

Le
patient doit être informé de façon claire du mode d'administration hebdomadaire
de METOJECT. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme
jour d'injection à respecter chaque semaine.

L'élimination
du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de
distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il
convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être
nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d'arrêter le
traitement par méthotrexate (voir rubriques Propriétés
pharmacocinétiques  et Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi).

Posologie

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte

La
dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par
semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité
individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale
pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine.

Il
ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Les doses supérieures
à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de
la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement est
généralement observée après 4 à 8 semaines de traitement environ.
Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être
diminuée progressivement jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible
possible.

Population pédiatrique

Traitement des formes polyarticulaires
de l'arthrite juvénile idiopathique chez l'enfant et l'adolescent de moins
de 16 ans

La
dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une
fois par semaine. Dans les cas réfractaires, la posologie hebdomadaire
pourrait être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle une fois
par semaine. Toutefois,
une surveillance plus fréquente serait alors recommandée.

Compte
tenu des données limitées concernant l'administration intraveineuse chez
l'enfant et l'adolescent, l'administration parentérale doit être limitée à la
voie sous-cutanée.

Les
patients atteints d'AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue
spécialisé dans le traitement des patients pédiatriques.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de
moins de 3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la
sécurité et l'efficacité du produit dans cette population (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme
psoriasique

Il
est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie
parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets
indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg
de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée.
La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit
pas excéder 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à
20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de
la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement est
généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le
début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la
posologie doit être diminuée progressivement jusqu'à la dose d'entretien
efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La
dose doit être augmentée selon les besoins, mais en général, elle ne doit pas
excéder la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains
cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais
elle ne doit pas excéder une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de
méthotrexate du fait de l'augmentation notable de la toxicité.

Traitement de la maladie de Crohn

Traitement d'induction :

25 mg/semaine
par voie sous-cutanée.

La
réponse au traitement peut être attendue après 8 à 12 semaines
environ.

Traitement d'entretien :

15 mg/semaine
par voie sous-cutanée.

L'expérience
chez la population pédiatrique n'est pas suffisante pour que puisse être
recommandée l'utilisation de METOJECT pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population.

Patients insuffisants rénaux

METOJECT
doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance
de la créatinine (ml/min)         Dose

≥
60                                                    
100 %

30 -
59            
           
                       
50 %

< 30                                                    
Ne pas utiliser METOJECT

Voir
la rubrique Contre-indications.

Patients insuffisants hépatiques

Le
méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez
les patients présentant ou ayant des antécédents d'hépatopathie
sévère, en particulier d'origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué
chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dl
(85,5 µmol/l).

Pour
la liste complète des contre-indications, voir rubrique Contre-indications.

Patients âgés

Une
réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison
de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d'acide
folique plus faibles chez ces patients.

Patients présentant un espace de distribution tiers
(épanchement pleural, ascite)

La
demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois la valeur
normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il
peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas,
d'arrêter le traitement (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Ce
médicament est à usage unique exclusivement.

METOJECT,
solution injectable en stylo prérempli, peut
uniquement être administré par voie sous-cutanée.

La
durée globale du traitement doit être déterminée par le médecin.

Des
instructions concernant l'utilisation de METOJECT, solution injectable en
stylo prérempli sont disponibles ci-dessous.

Notons
que l'intégralité du contenu doit être utilisée lors de chaque administration.

Instructions pour l'utilisation sous-cutanée de METOJECT
avec capuchon jaune et bouton poussoir jaune (auto-injecteur en trois étapes)

Les
zones les plus appropriées pour l'injection du produit sont :

• le
  haut des cuisses


• le
  ventre, à distance du nombril.

1.
Nettoyez la zone choisie pour l'injection.

2.
Ôtez le capuchon du stylo en tirant d'un coup sec dans l'axe du stylo.

3.
Formez un pli cutané entre le pouce et l'index sur la zone choisie pour
l'injection.

4.
Maintenez le pli pendant toute la durée de l'injection et ne relâchez la peau
qu'une fois l'injection terminée et le stylo retiré.

5.
Appuyez le stylo METOJECT sur la peau et selon un angle de 90 degrés afin
de déverrouiller le bouton poussoir. Appuyez ensuite sur le bouton poussoir (un
déclic indique le début de l'injection).

6.
Ne pas retirez METOJECT avant d'avoir terminé l'injection, afin de garantir que
la totalité du produit a bien été injectée. La durée de l'injection peut
atteindre les 5 secondes.

7.
Retirez METOJECT, toujours en maintenant le stylo selon un angle de
90 degrés par rapport à la surface cutanée.

8.
L'embout de sécurité se remet en place autour de l'aiguille et se verrouille
automatiquement.

Instructions pour l'utilisation sous-cutanée de METOJECT
avec capuchon de protection translucide et protège-aiguille bleu
(auto-injecteur en deux étapes)

Les
zones les plus appropriées pour l'injection sont :

• le
  haut des cuisses,


• le
  bas du ventre, en évitant la zone de 5 cm autour du nombril.

1.
Nettoyez le site d'injection.

2.
Retirez le capuchon translucide en tirant d'un coup sec dans l'axe du stylo.

3.
Placez le protège-aiguille bleu décapuchonné sur la peau à la verticale
(90 degrés). Il n'est pas nécessaire de former un pli cutané.

4.
Commencez l'injection en pressant le stylo METOJECT à fond contre la peau (un
premier déclic indique le début de l'injection).

5.
Maintenez METOJECT contre la peau jusqu'à la fin de l'injection, qui est
terminée lorsque :

ü  vous entendez un
deuxième déclic, peu après le premier ;

ü  ou : la tige bleue
du piston a cessé de se déplacer et remplit la fenêtre d'inspection ;

ü  ou :
5 secondes se sont écoulées.

6.
Retirez METOJECT de la peau, en le tenant toujours à la verticale
(90 degrés).

7.
Le protège-aiguille bleu se met automatiquement en place sur l'aiguille et se
verrouille alors.

Remarque :

En
cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il peut être
nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibilité variable du
méthotrexate après administration orale.

Une
supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux
recommandations thérapeutiques en vigueur.

• Aplasie médullaire
• Toxicité pulmonaire
• Hépatotoxicité
• Toxicité rénale
• Neurotoxicité
• Affection gastro-intestinale
• Pharyngite

Résumé du profil de sécurité

La
plupart des effets indésirables graves du méthotrexate
comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire,
hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents
thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les
effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus
fréquemment (très fréquents) comprennent des affections
gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs
abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests de la
fonction hépatique (p. ex. élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la
bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets
indésirables qui surviennent fréquemment (fréquents) sont la
leucopénie, l'anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la
somnolence, la pneumonie, l'alvéolite/la pneumonie interstitielle
souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la
diarrhée, l'exanthème, l'érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les
effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du
système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rare : lymphome (voir la « description » ci-après).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très
rare : agranulocytose, aplasie médullaire d'évolution sévère,
syndrome lymphoprolifératif (voir la « description »
ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : apparition du diabète.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très
rare : algies, asthénie musculaire ou paresthésie/hypoesthésie,
dysgueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite
aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencéphalite.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels, qui peut être associées à la neuropathie optique.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :
pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une
éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonaire
potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux
sèche non productive, essoufflement et fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : ulcérations buccales, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Très
fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation
de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et stéatose hépatique, hypoalbuminémie.

Rare : hépatite aiguë.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu
fréquent : photosensibilisation, alopécie, augmentation des
nodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions
cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très
rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse
aiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu,
furonculose, télangiectasies.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibres électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération vaginales.

Très rare : diminution de la libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d'injection, œdème.

Description de certains effets indésirables

La
survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose
utilisée et de la fréquence d'administration. Cependant, des effets
indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une
surveillance régulière et fréquente des patients s'avère indispensable.

Lymphome/syndrome
lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes et d'autres
syndromes lymphoprolifératifs, qui ont diminué dans un certain nombre
de cas après l'interruption du traitement par méthotrexate, ont été
rapportés.

L'administration
sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des
réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de cuisson,
érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères et
douleurs) régressant pendant le traitement, ont été observées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Insuffisance hépatique sévère
• Bilirubine > 5mg/dL
• Alcoolisme
• Dyscrasie sanguine
• Insuffisance rénale (Clcr < 60 ml/mn)
• Infection sévère
• Tuberculose

METOJECT est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;


• troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;


• alcoolisme ;


• troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;


• dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie
  médullaire, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie sévère ;


• infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose,
  infection par le VIH ou autres syndromes d'immunodéficience ;


• ulcères de la cavité buccale ou maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;


• grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) ;


• administration concomitante de vaccins vivants.

• Sujet âgé
• Signes évocateurs d'infection
• Anormalité des tests de la fonction hépatique
• Anomalie d'une biopsie hépatique
• Augmentation des enzymes hépatiques
• Facteurs de risque d'hépatotoxicité
• Déshydratation

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les
patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance
appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible
d'éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent,
un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et
supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par
antimétabolites et ayant l'expérience de leur utilisation. Étant donné
le risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit
être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des
mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération
de la formule sanguine et plaquettes (NFS), enzymes hépatiques,
bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la
fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, des examens doivent
être pratiqués pour exclure la présence d'une tuberculose ou d'une
hépatite.

Pendant le traitement

Les
examens suivants doivent être réalisés une fois par semaine au cours
des deux premières semaines puis toutes les deux semaines pendant le
mois suivant ; ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de
la stabilité du patient, au moins une fois par mois durant les six mois
qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une
augmentation de la fréquence de suivi doit également être envisagée
lors d'une augmentation de dose. Les patients âgés, en particulier,
doivent être examinés fréquemment pour détecter les signes précoces de
toxicité.

• Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.

• Numération de la formule sanguine comprenant
  la numération différentielle et de plaquettes. L'inhibition de
  l'hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à
  des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de
  leucocytes ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et la
  mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Les patients
  doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs
  d'une infection. La numération de la formule sanguine et les plaquettes
  doivent être surveillées étroitement chez les patients recevant de
  façon concomitante des médicaments hématotoxiques (léflunomide par
  exemple).

• Tests de la fonction hépatique : le
  traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas
  d'anomalies persistantes ou significatives des résultats des tests de
  la fonction hépatique, d'autres investigations non invasives d'une
  fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des élévations transitoires des
transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la
normale ont été observées à une fréquence de 13 % à 20 %. Une
élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de
l'albuminémie peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas
d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il convient
d'envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Les
modifications histologiques, la fibrose, et, plus rarement, la
cirrhose, peuvent ne pas être précédées d'anomalies des résultats des
tests de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose dans
lesquels les valeurs des transaminases sont normales. Par conséquent,
des méthodes diagnostiques non invasives pour la surveillance de l'état
hépatique, en plus des tests de la fonction hépatique, doivent être
envisagées. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en
prenant en compte les comorbidités et les antécédents médicaux du
patient et les risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque
d'hépatotoxicité comprennent des antécédents de consommation excessive
d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des
antécédents d'hépatopathie, des antécédents familiaux de maladie
hépatique héréditaire, le diabète, l'obésité, une exposition antérieure
à des médicaments ou substances chimiques hépatotoxiques et un
traitement de longue durée par le méthotrexate.

D'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu'en cas de nécessité absolue pendant le traitement par le méthotrexate. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être
effectuée chez les patients recevant de façon concomitante d'autres
médicaments hépatotoxiques.

Des
précautions particulières s'imposent chez les patients atteints de
diabète insulinodépendant, car des cas isolés de développement d'une
cirrhose sans augmentation des enzymes hépatiques pendant le traitement
par le méthotrexate ont été rapportés.

• La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Le méthotrexate étant éliminé
essentiellement par voie rénale, une élévation des concentrations
sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être
attendue en cas de troubles de la fonction rénale.

La
surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la
fonction rénale peut être altérée (par exemple chez les sujets âgés).
Cette précaution s'impose en particulier en cas d'administration
concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du
méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale     (anti-inflammatoires
non stéroïdiens par exemple) ou qui sont susceptibles de diminuer
l'hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du
méthotrexate.

• Évaluation de l'appareil respiratoire :
  il convient de surveiller l'apparition des symptômes d'une insuffisance
  respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction
  pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement
  et impose l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes
  pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou d'une
  pneumopathie non spécifique pendant le traitement par le méthotrexate
  peut être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et impose
  l'interruption du traitement et des investigations approfondies. Il
  existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique,
  souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été
  rapportés. Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes
  typiques de la pneumopathie induite par le méthotrexate sont une
  fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un
  infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d'une
  infection doit être exclue. Les maladies pulmonaires induites par le
  méthotrexate ne sont pas toujours totalement réversibles. Cette lésion
  peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d'hémorragie
alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est
utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette
affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres
comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de
suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le
diagnostic.

• En raison de ses effets sur le système immunitaire,
  le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier
  les résultats des tests immunologiques. Les patients présentant des
  infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose,
  hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention
  particulière en raison d'une activation possible de l'infection.
  L'administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le
  traitement par le méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir
chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose ; dans ce
cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression
spontanée du lymphome impose l'instauration d'une chimiothérapie
cytotoxique.

De rares cas de
pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de
l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels
que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Les
dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent
réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de
rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas
d'administration concomitante de méthotrexate pendant la PUVA thérapie.

L'élimination
du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de
distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il
convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut
être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas,
d'arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux
et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement
par le méthotrexate (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des
diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques
et imposent l'interruption du traitement en raison du risque d'entérite
hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les
préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide
folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer
l'efficacité du méthotrexate.

Dans
le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux
formes modérées à sévères qui ne répondent pas suffisamment aux formes
topiques de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été
confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Des
cas d'encéphalopathie/de leucoencéphalite ont été signalés chez des
patients en oncologie recevant un traitement par le méthotrexate et la
survenue de tels évènements ne peut pas être exclue dans le cas d'un
traitement par le méthotrexate dans les indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des
cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été
rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent
en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP
peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic
différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle
apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il
a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie,
un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains,
pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de
celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la
spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration -
effets qui semblent être réversibles après l'interruption du
traitement.

Tératogénicité - risque inhérent à la reproduction

Le
méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des
malformations foetales chez les humains. Par conséquent, les risques
possibles d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de
malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes
fertiles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

L'absence
de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METOJECT. Si des
femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception
efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après
l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

METOJECT 20 mg / 0,4 ml, solution injectable en stylo prérempli contient du sodium

Ce
médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce
médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de
3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la
sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir
rubrique Posologie et mode d'administration).

Symptômes d'un surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les
femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par
méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être
utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six
mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent
être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et
il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des
mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.
Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de
grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après
une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de
procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification
d'une grossesse.

Contraception masculine

Il
n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du
méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les
spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves
cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou
de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au
méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes
doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de
malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition
paternelle.

Par mesure de
précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin
sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser
une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et
pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par
méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours
de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement
par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications).
En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par
méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une
information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate
sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être
effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les
études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate
sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir
rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthotrexate
s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des
fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par
exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central
et des extrémités).

Le
méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque
accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et
de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des
  femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible
  dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 %
  rapporté chez des patientes dont la maladie présente des
  caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments
  autres que le méthotrexate.


• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour
  6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un
  traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine)
  pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances
  vivantes chez des patientes dont la maladie présente des
  caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments
  autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des
doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est
insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements
spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le
méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque
de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, METOJECT
est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le
méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer
la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate
pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et
une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être
réversibles après l'interruption du traitement.

Classe pharmacothérapeutique : autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Médicament
antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales
inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite
juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire
destiné au traitement de la maladie de Crohn.

Mécanisme d'action

Le
méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la
classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par
inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe
ainsi la synthèse de l'ADN.

Il n'a
pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate
dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la
polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet
anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure
l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration
d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à
ces effets.

Les recommandations
cliniques internationales font état de l'utilisation du méthotrexate en
deuxième intention chez les patients atteints de la maladie de Crohn
qui ont présenté une intolérance ou un échec thérapeutique lors du
traitement de première intention par des agents immunomodulateurs tels
que l'azathioprine (AZA) ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP).

Les
effets indésirables observés lors des études menées avec le
méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn en
administration répétée n'ont pas révélé un profil de sécurité du
méthotrexate différent du profil déjà connu. Par conséquent, lors de
l'utilisation du méthotrexate pour le traitement de la maladie de
Crohn, les mêmes précautions doivent être prises que pour les autres
indications du méthotrexate dans le traitement de maladies
rhumatismales et non rhumatismales (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

Efficacité clinique et tolérance

Un
essai en double aveugle, multicentrique, randomisé, clinique de phase
IV (MC-MTX.6/RA) a été mené pour comparer l'efficacité et la tolérance
de MTX par voie sous-cutanée (SC) par rapport au MTX par voie orale
chez des patients adultes naïfs de MTX atteints de polyarthrite
rhumatoïde active (DAS28 ≥ 4). Les patients ont reçu une dose
de 15 mg/semaine de MTX par voie orale (2 comprimés de MTX plus 1
injection par voie SC placebo; n = 190) ou par voie SC
(15 mg par voie SC de MTX plus 2 comprimés placebo,
n = 194) pendant 24 semaines. A la semaine 16, les
patients qui n'ont pas eu de réponse ACR20 sont passés de 15 mg de
MTX par voie orale à 15 mg de MTX par voie SC et de 15 mg de
MTX par voie SC à 20 mg par voie SC pendant les 8 semaines
restantes. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de
patients répondeurs ACR20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation
secondaires incluaient les réponses ACR50 et ACR70 ainsi que la
tolérance au MTX par voie SC par rapport à une administration par voie
orale. Dans le groupe voie SC, 78,2 % des patients étaient
répondeurs ACR20 à la semaine 24 par rapport à 70,1 % dans le
groupe voie orale (P = 0,0412). Dans le groupe voie SC,
significativement plus de patients étaient répondeurs ACR70 comparé au
groupe voie orale à la semaine 24 (41,0 % contre 33,2 %,
P = 0,03). L'incidence globale des effets indésirables (EI),
au cours de la durée totale de l'essai, dans la population analysée
pour la tolérance, a été similaire dans les deux groupes de traitement,
avec des EI signalés chez 66,3 % des patients du groupe voie SC et
61,7 % du groupe voie orale. L'incidence globale des effets
indésirables graves (EIG) était également similaire dans les deux
groupes traités (5,7 % versus 4,3 %).

Une
autre étude multicentrique a comparé la satisfaction des patients et la
tolérance locale aux injections SC répétées de MTX 50 mg/mL ou
10 mg/mL chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
active. Au total, 132 patients étaient inscrits dans
16 centres investigateurs en Allemagne. 93 % des participants
ont déclaré qu'ils préféraient la forme la plus concentrée de MTX à
50 mg/mL (P < 0,0001). Des effets indésirables liés au
médicament ont été signalés chez 24 patients (18,3 %). La
concentration de MTX à 50 mg/mL était légèrement mieux tolérée
tant par l'évaluation du médecin que par celle du patient.

L'essai
en double aveugle, contrôlé versus placebo, de phase III « METOP » a
été mené chez 120 patients adultes naïfs de MTX et atteints de
psoriasis en plaques chronique modéré à sévère diagnostiqué depuis au
moins 6 mois. Les patients inclus ont été répartis de manière
aléatoire (3:1) pour recevoir soit du MTX à une dose initiale de
17,5 mg/semaine (n = 91), soit le placebo
(n = 29) pendant les 16 premières semaines. Par la suite,
tous les patients ont été traités par MTX par voie SC jusqu'à la
semaine 52 (groupes MTX-MTX versus placebo-MTX). L'augmentation de la
dose à 22,5 mg/semaine était autorisée après 8 semaines de
traitement par MTX si les patients n'avaient pas atteint une réduction
d'au moins 50 % du score PASI (Psoriasis Areas Severity Index)
initial, la même augmentation du volume injecté a été également
appliquée aux injections de placebo. Le traitement a été associé à
l'administration d'acide folique, à une posologie de 5 mg/semaine.
A la semaine 16, une réponse PASI 75 a été atteinte chez 37 (41 %)
patients du groupe MTX contre trois (10 %) patients dans le groupe
placebo (RR 3,93 ; P = 0,0026). Le MTX administré par voie SC
a été généralement bien toléré ; aucun cas de décès n'a été noté, aucun
patient n'a souffert d'infections graves, de tumeurs malignes ou
d'événements cardiovasculaires majeurs. Des événements indésirables
graves ont été répertoriés chez trois patients (3 %) ayant reçu du
MTX pendant toute la période de traitement de 52 semaines.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable
• Voie d'administration : Sc
• Code ATC : L04AX03
• Classe pharmacothérapeutique : Méthotrexate
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 60791708
• Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Modéré , Modéré , Modéré
• Laboratoire titulaire AMM : Medac gmbh (14/09/2015)
• Laboratoire exploitant : Medac

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :