METOJECT 25 mg/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie de ½ mL

METOJECT est indiqué dans le traitement :

• de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère chez l'adulte,


• des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique
  active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non
  stéroïdiens (AINS),


• des formes sévères et invalidantes de psoriasis récalcitrant, en
  cas de réponse inadéquate à d'autres types de traitements tels que la
  photothérapie, la puvathérapie ou les rétinoïdes, et des formes sévères
  du rhumatisme psoriasique chez l'adulte.

Avertissement important concernant l'administration de METOJECT (méthotrexate)

Dans
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile
idiopathique, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, METOJECT
(méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des
erreurs de posologie lors de l'utilisation de METOJECT (méthotrexate)
peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du
patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des
caractéristiques du produit.

Posologie

Le
méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de
l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension
exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. L'administration
doit être effectuée habituellement par des professionnels de santé. Si
la situation clinique l'autorise, le médecin traitant peut, dans
certains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient
lui‑même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique
d'injection adaptée lorsqu'ils s'autoadministrent du méthotrexate. La
première injection de METOJECT doit être réalisée sous surveillance
médicale directe. METOJECT est injecté par voie sous-cutanée une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du mode d'administration hebdomadaire de METOJECT. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d'injection à respecter chaque semaine.

L'élimination
du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de
distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il
convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut
être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas,
d'arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine,
administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité
individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose
initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par
semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg.
Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une
augmentation significative de la toxicité, notamment de l'aplasie
médullaire. La réponse au traitement est généralement observée après
4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du
résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée
progressivement jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible
possible.

Traitement
des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique chez
l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine, administrée
par voie sous-cutanée. Dans les cas réfractaires, la posologie
hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface
corporelle une fois par semaine.Toutefois, une surveillance plus fréquente serait alors recommandée.

Les
patients atteints d'AJI doivent toujours être adressés à un
rhumatologue spécialisé dans le traitement des patients pédiatriques.

Ce
médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de
3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la
sécurité et l'efficacité du produit dans cette population (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique

Il
est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie
parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des
effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est
de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine,
administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée
progressivement mais en général, elle ne doit pas excéder 25 mg de
méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg/semaine
peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité,
notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement est
généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ
suivant le début du traitement. Après obtention du résultat
thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement
jusqu'à la dose d'entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La
dose doit être augmentée selon les besoins, mais en général, elle ne
doit pas excéder la dose hebdomadaire maximale recommandée de
25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut
être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas excéder une dose
hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de
l'augmentation notable de la toxicité.

Patients insuffisants rénaux

METOJECT
doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une
insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance
de la créatinine
(ml/min)............................................................................................
Dose

≥ 60......................................................................................................................................
100 %

30 -
59....................................................................................................................................
50 %

< 30.........................................................................................................
Ne pas utiliser METOJECT

Voir la rubrique Contre-indications.

Patients insuffisants hépatiques

Le
méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire
évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents
d'hépatopathie sévère, en particulier d'origine éthylique. Le
méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de
bilirubine > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique Contre-indications.

Patients âgés

Une
réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en
raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des
réserves d'acide folique plus faibles chez ces patients.

Patients présentant un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite) :

La
demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois la
valeur normale chez les patients qui présentent un espace de
distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie
voire, dans certains cas, d'arrêter le traitement (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

METOJECT, solution injectable, est administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement doit être déterminée par le médecin.

Des
instructions concernant l'utilisation de METOJECT,
solution injectable en seringue préremplie sont disponibles dans
la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Remarque :

En
cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il
peut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la
biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

• Aplasie médullaire
• Toxicité pulmonaire
• Hépatotoxicité
• Toxicité rénale
• Neurotoxicité
• Affection gastro-intestinale
• Pharyngite

Résumé du profil de sécurité

La
plupart des effets indésirables graves du méthotrexate
comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire,
hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents
thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les
effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus
fréquemment (très fréquents) comprennent des affections
gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs
abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies au niveau des
tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l'ALAT, de
l'ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres
effets indésirables qui se produisent fréquemment (fréquents) sont la
leucopénie, l'anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la
somnolence, la pneumonie, l'alvéolite/pneumonie interstitielle souvent
associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée,
l'exanthème, l'érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les
effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du
système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée
sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rare : lymphome (voir la « description » ci-après).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très
rare : agranulocytose, aplasie médullaire d'évolution sévère,
syndrome lymphoprolifératif (voir la « description »
ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : apparition du diabète.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très
rare : algies, asthénie musculaire ou paresthésies/hypoesthésie,
dysgueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite
aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencéphalite.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels, qui peuvent être associés à la neuropathie optique.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :
pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une
éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonaire
potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux
sèche non productive, essoufflement et fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : ulcérations buccales, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Très
fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation
de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et stéatose hépatique, hypoalbuminémie.

Rare : hépatite aiguë.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu
fréquent : photosensibilisation, alopécie, augmentation des
nodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions
cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très
rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse
aiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu,
furonculose, télangiectasies.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibres électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération vaginales.

Très rare : diminution de la libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d'injection, œdème.

Description de certains effets indésirables

La
survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose
utilisée et de la fréquence d'administration. Cependant, des effets
indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une
surveillance régulière et fréquente des patients s'avère indispensable.

Lymphome/syndrome
lymphoprolifératif: des cas particuliers de lymphomes et d'autres
syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de
cas après l'interruption du traitement par méthotrexate ont été
rapportés.

L'administration
sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des
réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de cuisson,
érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères et
douleurs) régressant pendant le traitement, ont été observées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

• Insuffisance hépatique sévère
• Bilirubine > 5mg/dL
• Alcoolisme
• Dyscrasie sanguine
• Insuffisance rénale (Clcr < 60 ml/mn)
• Infection sévère
• Tuberculose

METOJECT est contre-indiqué dans les cas suivants :

• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients,


• troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration),


• alcoolisme,


• troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),


• dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie sévère,


• infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d'immunodéficience,


• ulcères de la cavité buccale ou maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée,


• grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),


• administration concomitante de vaccins vivants.

• Sujet âgé
• Signes évocateurs d'infection
• Anormalité des tests de la fonction hépatique
• Anomalie d'une biopsie hépatique
• Augmentation des enzymes hépatiques
• Facteurs de risque d'hépatotoxicité
• Déshydratation

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les
patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance
appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible
d'éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent,
un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et
supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par
antimétabolites et ayant l'expérience de leur utilisation. Étant donné
le risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit
être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des
mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos :

Numération
de la formule sanguine et plaquettes (NFS), enzymes hépatiques,
bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la
fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, des examens doivent
être pratiqués pour exclure la présence d'une tuberculose ou d'une
hépatite.

Pendant le traitement :

Les
examens suivants doivent être réalisés une fois par semaine au cours
des deux premières semaines puis toutes les deux semaines pendant le
mois suivant ; ensuite, en fonction de la numération leucocytaire
et de la stabilité du patient, au moins une fois par mois durant les
six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une
augmentation de la fréquence de suivi doit également être envisagée
lors d'une augmentation de dose. Les patients âgés, en particulier,
doivent être examinés fréquemment pour détecter les signes précoces de
toxicité.

1. Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.

2. Numération de la formule sanguinecomprenant
la numération différentielle et de plaquettes. L'inhibition de
l'hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à
des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de
leucocytes ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et la
mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Les patients
doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs
d'une infection. La numération formule sanguine et les plaquettes
doivent être surveillées étroitement chez les patients recevant de
façon concomitante des médicaments hématotoxiques (léflunomide par
exemple).

3. Tests de la fonction hépatique : le
traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas
d'anomalies persistantes ou significatives des résultats des tests de
la fonction hépatique, d'autres investigations non invasives d'une
fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des
élévations transitoires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la
limite supérieure de la normale ont été observées à une fréquence de
13 % à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques
et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent indiquer une
hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes
hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la dose ou l'arrêt
du traitement.

Les modifications
histologiques, la fibrose, et, plus rarement, la cirrhose, peuvent ne
pas être précédées d'anomalies des résultats des tests de la fonction
hépatique. Il existe des cas de cirrhose dans lesquels les valeurs des
transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes diagnostiques
non invasives pour la surveillance de l'état hépatique, en plus des
tests de la fonction hépatique, doivent être envisagées. La biopsie
hépatique doit être envisagée au cas par cas en prenant en compte les
comorbidités et les antécédents médicaux du patient et les risques liés
à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent des
antécédents de consommation excessive d'alcool, une élévation
persistante des enzymes hépatiques, des antécédents d'hépatopathie, des
antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, le diabète,
l'obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou substances
chimiques hépatotoxiques et un traitement de longue durée par le
méthotrexate.

D'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu'en cas de nécessité absolue pendant le traitement par le méthotrexate. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être
effectuée chez les patients recevant de façon concomitante d'autres
médicaments hépatotoxiques.

Des
précautions particulières s'imposent chez les patients atteints de
diabète insulinodépendant, car des cas isolés de développement d'une
cirrhose sans augmentation des enzymes hépatiques pendant le traitement
par le méthotrexate ont été rapportés.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Le
méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, une
élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets
indésirables sévères peut être attendue en cas de troubles de la
fonction rénale.

La surveillance
doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut
être altérée (par exemple chez les sujets âgés). Cette précaution
s'impose en particulier en cas d'administration concomitante de
médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui provoquent
une atteinte rénale (anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple)
ou qui sont susceptibles de diminuer l'hématopoïèse. La déshydratation
peut également majorer la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation de l'appareil respiratoire:
il convient de surveiller l'apparition des symptômes d'une insuffisance
respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction
pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement
et impose l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes
pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou d'une
pneumopathie non spécifique pendant le traitement par le méthotrexate
peut être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et impose
l'interruption du traitement et des investigations approfondies. Il
existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique,
souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été
rapportés.

Bien que le tableau
clinique soit variable, les symptômes typiques de la pneumopathie
induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une
hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie
thoracique ; la présence d'une infection doit être exclue. Les
maladies pulmonaires induites par le méthotrexate ne sont pas toujours
totalement réversibles. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En
outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés
lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications
rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être
associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens
doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie
alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. En raison de ses effets sur le système immunitaire,
le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier
les résultats des tests immunologiques. Les patients présentant des
infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose,
hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention
particulière en raison du risque d'activation de l'infection.
L'administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le
traitement par le méthotrexate.

Des
lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le
méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être
arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose
l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique.

De
rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors
de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels
que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Les
dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent
réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de
rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas
d'administration concomitante de méthotrexate pendant la PUVA thérapie.

L'élimination
du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de
distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il
convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut
être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas,
d'arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux
et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement
par le méthotrexate (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des
diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques
et imposent l'interruption du traitement en raison du risque d'entérite
hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les
préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide
folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer
l'efficacité du méthotrexate.

Dans
le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux
formes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas
suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le
diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation
dermatologique.

Des cas
d'encéphalopathie/de leucoencéphalite ont été signalés chez des
patients en oncologie recevant un traitement par le méthotrexate et la
survenue de tels évènements ne peut pas être exclue dans le cas d'un
traitement par le méthotrexate dans les indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des
cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été
rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent
en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP
peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic
différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle
apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il
a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie,
un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains,
pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de
celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la
spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration -
effets qui semblent être réversibles après l'interruption du
traitement.

Tératogénicité - risque inhérent à la reproduction

Le
méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des
malformations foetales chez les humains. Par conséquent, les risques
possibles d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de
malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes
fertiles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METOJECT.
Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de
contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six
mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

METOJECT 25 mg/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce
médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce
médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de
3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la
sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir
rubrique Posologie et mode d'administration).

Symptômes d'un surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieureà 10-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les
femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par
méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être
utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six
mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent
être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et
il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des
mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.
Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de
grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après
une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de
procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification
d'une grossesse.

Contraception masculine

Il
n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du
méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les
spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves
cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou
de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au
méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes
doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de
malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition
paternelle.

Par mesure de
précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin
sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser
une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et
pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par
méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours
de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement
par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications).
En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par
méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une
information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate
sur l'enfant doit être fournie.

Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les
études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate
sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir
rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthotrexate
s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort foetale, des
fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par
exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central
et des extrémités).

Le
méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque
accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et
de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

Le méthotrexate est un
puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements
spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations
congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des
  femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible
  dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 %
  rapporté chez des patientes dont la maladie présente des
  caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments
  autres que le méthotrexate.


• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour
  6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un
  traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine)
  pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances
  vivantes chez des patientes dont la maladie présente des
  caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments
  autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des
doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est
insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements
spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le
méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque
de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le
méthotrexate est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir
rubrique Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le
méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer
la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate
pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et
une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être
réversibles après l'interruption du traitement.

Autres formes

• METOJECT 25 mg/0,50 ml, solution injectable en stylo prérempli, boîte de 1 stylo prérempli de ½ mL

Classe pharmacothérapeutique : autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique.

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d'adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

• Forme pharmaceutique : Solution injectable
• Voie d'administration : Sc
• Code ATC : L04AX03
• Classe pharmacothérapeutique : Méthotrexate
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64951170
• Service médical rendu (SMR) : Important
• Laboratoire titulaire AMM : Medac gmbh (25/01/2013)
• Laboratoire exploitant : Medac

Ce médicament n'appartient à aucun groupe générique.

Sources :