Quand un chromosome X en plus fait grandir : le syndrome de Klinefelter

Qu'est-ce que le syndrome de Klinefelter ? Définition

Le syndrome a été décrit en 1942 par le rhumatologue et endocrinologue américain Harry F. Klinefelter, mais son origine génétique liée au chromosome X n'a été découverte qu'en 1959 par une généticienne écossaise, le Pr Patricia Jacobs. 

Quelle est la formule chromosomique d'un individu atteint ?

Le syndrome de Klinefelter est défini par la présence d'un chromosome X surnuméraire chez les garçons. Ce résultat est obtenu après une analyse des lymphocytes sanguins appelée caryotype. "Au lieu d’être porteur d’une formule chromosomique 46, XY, soit 22 paires de chromosomes non sexuels et la paire XY qui détermine le sexe masculin, les garçons porteurs ont une formule chromosomique 47, XXY", précise le Pr Valérie Leluc-Malan. 

Est-ce que le syndrome de Klinefelter est une trisomie ? Pourquoi ne concerne-t-il que les hommes ?

Le syndrome de Klinefelter n’est pas une trisomie avec 3 chromosomes identiques comme la trisomie 21 (3 chromosomes 21).

Seuls les hommes sont concernés du fait de la présence du chromosome Y qui entraine la différentiation des organes génitaux dans un sens masculin (et en particulier grâce au gène SRY, porté par le chromosome Y).

Le syndrome de Klinefelter est-il considéré comme une maladie rare ?

Contrairement à ce que l'on pourrait croire, le syndrome de Klinefelter est relativement fréquent et n'est plus considéré comme une maladie rare : en France, son incidence est d'1 cas sur 650 naissances masculines environ, mais elle est très certainement supérieure car "les deux tiers des porteurs de ce syndrome ne sont pas diagnostiqués", souligne le Dr Bruno Donadille, clinicien au sein du Centre de référence maladies rares CRESCENDO. La fin du service militaire au cours duquel la visite médicale des jeunes hommes comprenait la palpation des testicules augmente le nombre de cas non diagnostiqués, poursuit le spécialiste. 

Quelle est la cause du syndrome de Klinefelter ? 

Un défaut de séparation d'un chromosome X au cours de la méiose

Le syndrome de Klinefelter résulte d'un accident génétique survenant dans 80% des cas au cours de la méiose, qui est l’étape de la fabrication des gamètes (spermatozoïdes chez l'homme, ovocytes chez la femme), c’est à dire avant l’étape de la fécondation. Lors de la méiose, chaque gamète maternel et paternel réduit de moitié son matériel génétique afin de reconstituer un total de 46 chromosomes après la fécondation. "Dans le syndrome de Klinefelter, un gamète parental a retenu un chromosome X : on parle de non-disjonction de l'X", explique le Dr Donadille.

Et le Pr Leluc-Malan de préciser : "Dans la moitié des cas, l'accident méiotique est d'origine maternelle, et dans la moitié des cas d'origine paternelle." Cet "accident génétique" aboutit à la formule chromosomique XXY, correspondant à la forme classique et la plus fréquente dite "homogène", dans laquelle toutes les cellules sont touchées.

Dans 20% des cas, le défaut de séparation des chromosomes X se produit plus tard après la fécondation, au cours des premières divisions de l’embryon. Dans ce cas, le chromosome X supplémentaire ne sera présent que dans certaines cellules de l’organisme : on parle de forme en "mosaïque" du syndrome de Klinefelter. Les conséquences sont généralement moins importantes.

Comment se transmet le syndrome de Klinefelter ?

Ce syndrome n'est transmis ni par la mère ni par le père (il n'est pas héréditaire) car il résulte d'une erreur de séparation des chromosomes lors de la division des cellules, insistent les deux spécialistes

Quels sont les symptômes du syndrome de Klinefelter ?

Des symptômes n'apparaissent pas systématiquement chez tous les porteurs du syndrome de Klinefelter ; le cas échéant, ils dépendent de l'âge et peuvent varier tant dans leur nature que dans leur sévérité. 

"L'apparence physique des garçons porteurs de la formule 47, XXY n'est pas différente de celles de leurs homologues porteurs de la formule 46, XY : ils ont des traits masculins et ne présentent pas d’ambiguïté sexuelle", balaye d'emblée le Pr Leluc-Malan.

Si beaucoup d'enfants avec un syndrome de Klinefelter ont une taille tout à fait normale, certains présentent une taille finale supérieure à la moyenne à la fin de leur croissance pubertaire. Cette particularité physique s'explique par la présence du gène SHOX présent sur le bras court du chromosome X et le bras court du chromosome Y. Ce gène est connu pour son rôle dans la taille. Par conséquent, avec un chromosome X supplémentaire (et donc avec 3 gènes SHOX), les patients ont une probabilité plus importante d'être grands, indique le Dr Donadille. 

On observe plus fréquemment une cryptorchidie : cette absence d'un testicule dans la bourse est due à un défaut de migration du testicule de l'abdomen vers les bourses pendant la vie fœtale.

La plupart des symptômes visibles du syndrome de Klinefelter apparaissent cependant à la puberté. Le plus caractéristique est le très petit volume des testicules, alors que la taille du pénis est sensiblement normale. Après l’âge d’une puberté normale vers 13 ans chez le garçon, ces signes peuvent s'amplifier : les patients avec la forme complète du syndrome peuvent de pas avoir de signes de masculinisation comme le développement des organes génitaux, des muscles, de la pilosité et du changement de voix, ni d'éjaculation (on parle d’impubérisme). Une puberté peut aussi démarrer normalement, mais ne plus progresser ensuite. En cause, un déséquilibre hormonal lié à la production insuffisante de testostérone. Ou bien encore à l’âge adulte : une puberté masculine peut se compléter, mais le patient n’aura pas d’éjaculations à cause de l’anomalie chromosomique au sein de ses cellules de Sertoli (responsables de la formation des spermatozoïdes) et donc le patient sera masculinisé, mais n’aura qu’un petit volume testiculaire. Le dysfonctionnement hormonal entraîne également un déséquilibre entre la masse grasse et la masse maigre au profit de la première et, chez environ la moitié des patients, une gynécomastie (augmentation du volume des seins), qui peut être unilatérale ou bilatérale. 

Quelles sont les conséquences de ce syndrome ?

Selon les symptômes et la sévérité de ces derniers, l'instauration ou non d'une prise en charge et la précocité de cette dernière, les conséquences du syndrome de Klinefelter peuvent être plus ou moins importantes.

Des troubles des apprentissages plus fréquents

Contrairement à une idée reçue, les patients n'ont pas de déficit intellectuel, indique le Pr Leluc-Malan. En revanche, poursuit la cytogénéticienne, il peut exister des troubles de l'apprentissage qui sont un peu plus fréquents que dans la population générale et qu'il convient de prendre en charge au plus tôt.

Des troubles psychologiques

Parallèlement, des troubles psychologiques peuvent apparaître, tels que de l'anxiété et de la dépression, met en garde le Dr Donadille. "Certains jeunes adultes avec un caryotype 47, XXY peuvent développer un syndrome anxio-dépressif qui peut être liée à l'altération de leur image corporelle ou à leurs difficultés scolaires lorsqu'aucune aide n'a été mise en place".

Des problèmes de fertilité

L'absence quasi-complète de spermatozoïdes (azoospermie) est due à une dysfonction testiculaire qui concerne les cellules de Sertoli. Ainsi,  une infertilité est présente chez pratiquement tous les porteurs de la formule 47, XXY. "Selon les informations obtenues auprès des centres de fertilité, 10% des hommes azoospermes ont un caryotype atypique et 1 à 4% des hommes infertiles auraient un syndrome de Klinefelter", rapporte le Dr Donadille. Une prise en charge en matière d'assistance médicale à la procréation (AMP) doit donc être proposée aux patients qui projettent d'avoir un enfant.

Un risque accru d'ostéoporose et de maladies métaboliques

En l'absence de traitement permettant de pallier le manque de testostérone, les hommes atteints du syndrome de Klinefelter présentent un risque accru d'avoir une densité minérale osseuse insuffisante et de développer une ostéoporose, s'exposant alors à un risque de fractures. Ils présentent également un sur-risque de maladies vasculaires, métaboliques et de la coagulation à cause de la carence en testostérone.

Un risque mammaire au masculin

Enfin, le développement d'une gynécomastie est plus fréquent, c’est-à-dire un développement de la glande mammaire (derrière le mamelon). Ceci est à différencier de l’adipomastie qui est présente dans l’obésité (graisse autour du mamelon). Cette pathologie est fréquente à l’adolescence et reste bénigne dans la grande majorité des cas, mais sa présence doit inciter à la prudence dans le syndrome de Klinefelter, car l’anomalie pourrait exposer les patients à un risque supérieur de développer un cancer du sein. L’examen clinique au diagnostic de la maladie permet un suivi très précoce de ces symptômes.

Comment savoir si on est porteur de ce syndrome ?

Plusieurs circonstances de diagnostic

Les experts observent plusieurs pics d'incidence du syndrome de Klinefelter, correspondant chacun aux différentes situations pouvant conduire à son diagnostic : 

• Avant la naissance, à l'occasion d'un caryotype fœtal prescrit pour une raison indépendante. Dans ce cas, il s’agit d’une découverte fortuite ("donnée incidente") ;
• En pédiatrie, devant une cryptorchidie et son association à un enfant de grande taille qui, à l'âge de 7 ans par exemple présente une courbe de croissance supérieure de deux déviations standards par rapport à la moyenne ;
• À l'âge adulte, en cas d'infertilité ou en présence d’autres symptômes du syndrome (testostérone basse, os, métabolisme).

Après l’examen clinique ayant constaté deux petits testicules, le diagnostic est évoqué par des dosages hormonaux (testostérone, FSH, LH, TSH...) et affirmé par la mise en évidence du chromosome X surnuméraire via un caryotype (mise en culture cellulaire de lymphocytes sanguins puis observation de leurs noyaux en microscopie), puis sera enfin confirmé par la technique de FISH (Fluorescence In Situ Hybridation) en microscopie à fluorescence. Ces deux approches visent à mettre en évidence des anomalies de nombre et de structure des chromosomes. 

Bien que cette formule des chromosomes sexuels ne mette pas en jeu la vie du patient et que ce dernier puisse bénéficier d’une prise en charge établie, son annonce diagnostique reste très délicate, souligne le Dr Donadille. Cela justifie un suivi multidisciplinaire spécialisé en centre de référence.

Quel traitement ?

S'agissant d’une particularité chromosomique acquise lors de la division cellulaire, il n'existe pas à proprement parler de traitement capable de guérir le syndrome de Klinefelter. En revanche, il est possible de traiter certains de ses symptômes. "La première chose à faire est de consulter un endocrinologue-pédiatre si le patient est un enfant", martèle le Pr Leluc-Malan. "L'endocrinologue est le médecin-clé dans la prise en charge des garçons et des hommes atteints du syndrome de Klinefelter, car c'est lui qui va déterminer si le patient a besoin que soit instauré un traitement hormonal par testostérone et mettre en place un suivi multidisciplinaire au moment du diagnostic".

Compenser le manque de testostérone

À la puberté, si un dosage hormonal en confirme le besoin, il est en effet possible de pallier le manque de testostérone par l'administration d'un traitement hormonal de substitution. Ce traitement à vie existe actuellement sous forme de gels et sous forme d’injections intra-musculaires (soit une injection mensuelle - remboursée par l'Assurance Maladie, soit une injection trimestrielle - non remboursée), précise le Dr Donadille. "Le plus souvent, l'administration de testostérone est faite par un.e infirmier.e, mais certains adultes peuvent se l'auto-injecter". Administré régulièrement dès le début de la puberté, ce traitement contrôle le développement de la glande mammaire, contribue au développement des caractères sexuels primaires (progression pubertaire des organes génitaux), puis secondaires (poils, muscles, voix), et participe à la prévention de l'ostéoporose en renforçant le capital osseux.

Prévenir l'ostéoporose

Outre l'injection de testostérone, la prévention de l'ostéoporose passe par une alimentation avec du calcium au moins 2 fois par jour, ou la prise de calcium médicamenteux. Pour son assimilation digestive, il est important de ne pas avoir de carence en vitamine D et une prise d’ampoule de vitamine D est quasi-systématique. Mais cette prévention passe aussi par des mesures d’hygiène de vie comme la pratique d’une activité physique régulière, l'arrêt du tabagisme et le suivi du poids. Une ostéodensitométrie doit être réalisée régulièrement pour s'assurer que la densité minérale osseuse (DMO) du patient est correcte.

Prévenir les maladies métaboliques

Ces mesures visent également à limiter le risque de développer des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 ou des maladies cardiovasculaires liées à un excès de cholestérol et de triglycérides dans le sang.

Les troubles de la thyroïde étant légèrement plus fréquents chez les porteurs de la formule 47, XXY, un contrôle régulier du statut thyroïdien est aussi recommandé.

Surveiller le risque mammaire

Le risque de cancer du sein pouvant être accru chez ces patients avec gynécomastie, il est important de mettre en place un suivi spécialisé, qui guidera la prescription de mammographies. L’examen clinique au diagnostic de la maladie permet un suivi très précoce des symptômes.

Traiter l'infertilité

Il est recommandé que l’annonce du diagnostic puis le suivi du patient en pédiatrie ait lieu dans un centre de référence de la filière FIRENDO. La période dite de la transition de l’adolescence vers l’âge adulte est une étape importante au cours de laquelle se développe l’image de soi. L’évaluation des demandes du patient, de ses connaissances, de son adaptation, de sa capacité à faire avec sa maladie sont autant de paramètres pour individualiser l’information à la fois du patient et de son entourage à propos de sa fertilité, qui est un sujet très intime. Une fois suivi en centre de référence à l’âge adulte, le patient peut alors en confiance formuler un futur désir d’enfant et demander les modalités d’une AMP.

Pour autant, une étude française en 2022* a montré que la technique qui consiste à récupérer des spermatozoïdes encore de bonne qualité puis à les congeler en vue d'une fécondation in vitro par injection intracytoplasmique de spermatozoïde (FIV par TESE-ICSI : Testicular Sperm Extraction-IntraCytoplasmic Sperm Injection) n'avait pas nécessairement besoin d'être réalisée très précocement dès le début l'adolescence. "On peut attendre que le patient soit majeur, confirme le Dr Donadille. L'étude a montré que la technique par TESE-ICSI fonctionnait aussi bien chez l'adulte jeune que chez l'adolescent ; elle est néanmoins également associée à un taux d'échec non négligeable qu'il convient d'expliquer aux patients". L’extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE) est une intervention chirurgicale pratiquée pour récupérer des spermatozoïdes directement dans les testicules des hommes qui ont des difficultés à produire des spermatozoïdes dans leur éjaculat. Cette procédure est généralement utilisée dans les cas d’infertilité masculine, comme l’azoospermie (l’absence de spermatozoïdes dans l’éjaculat).

La mammoplastie

Cette opération de chirurgie esthétique qui consiste à retirer les glandes mammaires développées en excès peut être proposée, après la puberté, aux hommes gênés par le développement de leur poitrine.

Par ailleurs, puisque les injections de testostérone ne soignent pas le volume testiculaire, une gêne esthétique liée à la petite taille des testicules peut être particulièrement mal vécue et une implantation de prothèses testiculaires peut alors s’envisager.

Une aide psychosociale

Certains jeunes patients peuvent nécessiter une prise en charge spécifique et adaptée comprenant des séances d'orthophonie, de psychomotricité, de kinésithérapie... Un soutien scolaire peut également être utile lorsque des retards d'acquisition sont présents. Enfin, un soutien psychologique peut aussi s'avérer nécessaire.

Les patients et les familles peuvent par ailleurs trouver du soutien et des informations auprès d’associations, comme l’association Valentin http://klinefelter.valentin-apac.org/Le-Syndrome.html

"Lorsque la prise en charge est précoce et adaptée, l’insertion professionnelle et sociale des personnes atteintes du syndrome de Klinefelter n’est pas différente de celle de la population générale à l’âge adulte", peut-on lire sur le site Orphanet.