LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

· Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par anti-oestrogènes.

· Traitement néo adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE BLUEFISH est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur.

L'expérience clinique disponible dans cette indication est de 2 ans (durée médiane du traitement est de 25 mois).En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE BLUEFISH, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE BLUEFISH n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE BLUEFISH chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de LETROZOLE BLUEFISH n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal si la clairance est =10 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BLUEFISH n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE BLUEFISH doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s'en rend compte. Toutefois, s'il est presque l'heure de la dose suivante (dans les deux ou trois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, car l'observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

• Infection urinaire
• Douleur tumorale
• Leucopénie
• Anorexie
• Augmentation de l'appétit
• Hypercholestérolémie
• Dépression

Résumé du profil de tolérance

Les
fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont
principalement basées sur les données recueillies au cours des études
cliniques.

Approximativement un
tiers des patientes en phase métastatique traitées avec le létrozole
comprimé, et 80% des patientes recevant un traitement adjuvant ou un
traitement adjuvant ont présenté des effets indésirables. La majorité
de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières
semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de
chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, le fatigue,
l'hypersudation, et les nausées.

Les
effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire
avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une
ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements
cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et
thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets
indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les
fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont
principalement basées sur les données recueillies au cours des études
cliniques.

Les effets indésirables
suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des
données des études cliniques et de l'expérience obtenue après
commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les
effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence,
les plus fréquents en premier, en utilisant la convention
suivante : très fréquent : ≥ 10%; fréquent: ≥ 1% - < 10%; peu fréquent: ≥ 0,1% - < 1%; rare: ≥
0,01% à < 0,1%; très rare: < 0,01% ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains
effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement
différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux
ci-dessous présentent des informations sur les différences
significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène 

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans
le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le
Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés
respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement
médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention
chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans
le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour
le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée
médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant
une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données de sécurité concernant les os dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans
le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de
fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les
patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose :
12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et
6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole
contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/..

• Préménopause
• Grossesse
• Allaitement
• Sujet de sexe masculin
• Fille prépubère
• Femme non ménopausée
• Intolérance au lactose

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients

· Préménopause

· Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

· Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Insuffisance rénale (Clcr < 10 ml/mn)
• Insuffisance hépatique sévère
• Facteurs de risque d'ostéoporose
• Tendinite
• Rupture tendineuse
• Antécédent de fracture

Statut ménopausique

Chez
les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux
sériques de LH (hormone lutéinisante), FSH (hormone
folliculo-stimulante) et/ou estradiol doivent être mesurés avant
d'initier le traitement avec LETROZOLE BLUEFISH. Seules les femmes
ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE
BLUEFISH.

Insuffisance rénale

LETROZOLE
BLUEFISH n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes
dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Le
rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant
l'administration de LETROZOLE BLUEFISH chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

L'exposition
systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ
chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces
patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effet osseux

LETROZOLE
BLUEFISH est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les
femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou
ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de
la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le
traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les
recommandations en vigueur. Un traitement curatif ou prophylactique de
l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une
surveillance adaptée. En traitement adjuvant, un schéma de traitement
séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans)
peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la
patiente (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Tendinite et rupture de tendon

Des
tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une
surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (par
exemple une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon
atteint (voir rubrique Effets indésirables).

Autres mises en garde

L'administration
concomitante de LETROZOLE BLUEFISH avec le tamoxifène, avec d'autres
anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit
être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l'action
pharmacologique du létrozole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LETROZOLE BLUEFISH contient du lactose

Les
patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LETROZOLE
BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de
LETROZOLE BLUEFISH 2.5 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été observés.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage : le traitement sera symptomatique et de soutien.

Femme avec un statut périménopausique ou fertiles

LETROZOLE BLUEFISH ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles chez l'homme, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), Létrozole peut provoquer des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fécondité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Classe pharmacothérapeutique : TRAITEMENTS ENDOCRINIENS, ANTAGONISTES HORMONAUX ET AGENTS APPARENTES, INHIBITEUR DE L'AROMATASE, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination
de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une
réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend
de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est
instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des
estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les
androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et
la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La
suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus
périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par
une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le
létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe
l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème
du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de
la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce
complexe est présent.

Chez la femme
ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg ; 0,5 mg et 2,5 mg
de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et
d'estradiol de respectivement 75 %-78 % et 78 %, par rapport aux
valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 heures.

Chez
les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade
avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les
concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate
d'estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez
l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à
0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont
situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce
qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue
avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition
par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique.
Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée.
Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des
concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de
11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau
de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées
traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg.

Une
stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de
traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg ; 0,25 mg; 0,5 mg;
1; 2,5 mg; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production
d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en
glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune
modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques
des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes
ménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg
de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques
d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses
quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la
biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des
précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des
patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que
la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude
BIG 1-98 était multicentrique, en double aveugle, a été menée chez plus
de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade
précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, randomisées selon l'une
des options suivantes :

· A : tamoxifène pendant 5 ans.

· B : Létrozole pendant 5 ans.

· C : tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.

· D : Létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le
critère principal de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les
critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de
survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à
distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie
systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral
invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis)
basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A
et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D)
après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de
suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau
4: Analyse principale : survie sans maladie et survie globale,
après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois
(population en intention de traiter)

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA - Monotherapy Arms Analysis)
apportant une actualisation à long terme de l'efficacité du létrozole
en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée
médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5

Tableau
5: Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans
maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population
en intention de traiter)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements
de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à
distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur
primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans
antécédent de cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse
des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question
principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement
séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la
monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives
entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie
sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie
systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS)
(Tableau 6).

Tableau
6 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans
maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population
d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de
traitement)

1
Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives
autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement /
au-delà de deux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les
comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis
la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes
de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie
systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau
7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la
survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses
des traitements séquentiels depuis la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L'étude
D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en
ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le
létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le
profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées
pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans
puis le létrozole pendant 3 ans.

À
24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur
le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire
(L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole
contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune
patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose
pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie
initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la
période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats
de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux
du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il
n'a pas été observé de différence significative entre les traitements
en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras
létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans
le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16
% après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a
été maintenue à chaque visite jusqu'au 24èmemois. Dans le
bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement
stables au cours du temps, avec une différence statistiquement
significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
(MA-17), a été menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintes
d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus,
et ayant terminé un traiement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans)
ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole comprimés soit du
placebo pendant 5 ans.

Le critère
principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le
délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale,
de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La
première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian
d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au
moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement
réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison
avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003).
Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le
statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en
termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ;
IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par
conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse
intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du
bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole
pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes
éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de
recevoir le létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées
du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle
12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène.
La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de
traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale
conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la
réduction significative du risque de récidive du cancer du sein
avec le Létrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Dans
la sous-étude de l'étude MA-17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu
de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le
taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans
la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé
de différences significatives entre les traitements sur le score total
de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale
ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle
MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation
estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général
pendant la première année de traitement) a été significativement plus
élevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant le
placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux
bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence
statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo adjuvant

Une
étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées
atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du
létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au
début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de
stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était
candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de
l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans
le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 %versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P
= 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois,
l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 %
des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par
le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un
essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole
(létrozole) 2,5 mg et tamoxifène 20 mg en traitement de première
intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à
un stade avancé. Chez 907 patientes, létrozole est supérieur au
tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère
principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement
et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9:

Tableau 9 : Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de
survie sans progression était significativement plus élevée pour
létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une
hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène. La durée de survie sans
progression était significativement plus longue pour létrozole quel que
soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression
était pratiquement deux fois plus longue pour létrozole chez les
patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement (médiane de
12,1 mois pour létrozole, 6,4 mois pour tamoxifène) et chez les
patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour
létrozole, 4,6 mois pour tamoxifène).

Dans
le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en
progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour
recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ
50 % des patientes ayant participé au cross-over, ont reçu 36 mois de
traitement.

Le temps médian du
cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole
suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du
tamoxifène suivi de létrozole.

Le
traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein
à un stade avancé par létrozole a permis d'obtenir une survie globale
médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test
p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la
survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un
cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux
essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de
létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol
et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du
sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La
durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente
entre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des
différences statistiquement significatives ont été observées en faveur
du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux
de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16
%, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p =
0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre
les 2 bras (p = 0,2).

Dans la
seconde étude, la différence de taux de réponse entre létrozole 2,5 mg
et aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p =
0,06). Létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à
l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de
survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p
= 0,002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L02BG04
• Classe pharmacothérapeutique : Létrozole
• Conditions de prescription et de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale (Liste I).Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.Médicament soumis à prescription médicale.
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 65543531
• Laboratoire titulaire AMM : Bluefish pharmaceuticals (27/05/2010)
• Laboratoire exploitant : Bluefish pharmaceuticals

Sources :