LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif  chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traité par des antiestrogènes

· Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE EVOLUGEN n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE EVOLUGEN chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE EVOLUGEN n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE EVOLUGEN n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE EVOLUGEN doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu'elle s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l'exposition systémique proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

• Infection urinaire
• Douleur tumorale
• Leucopénie
• Réaction anaphylactique
• Hypercholestérolémie
• Diminution de l'appétit
• Augmentation de l'appétit

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec LETROZOLE EVOLUGEN sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec LETROZOLE EVOLUGEN et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec LETROZOLE EVOLUGEN sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec LETROZOLE EVOLUGEN sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de LETROZOLE EVOLUGEN.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par letrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par letrozole et tamoxifène :

Tableau 2 traitement adjuvant par letrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus Letrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

* Significativement inférieure avec Letrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec Letrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour LETROZOLE EVOLUGEN et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour LETROZOLE EVOLUGEN (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par LETROZOLE EVOLUGEN (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour LETROZOLE EVOLUGEN contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

• Préménopause
• Grossesse
• Allaitement
• Sujet de sexe masculin
• Fille prépubère
• Femme non ménopausée
• Intolérance au lactose

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients
• Pré ménopause.
• Grossesse (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement).
• Allaitement (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement).

• Insuffisance rénale (Clcr < 10 ml/mn)
• Insuffisance hépatique sévère
• Facteurs de risque d'ostéoporose
• Tendinite
• Rupture tendineuse
• Antécédent de fracture

Statut ménopausique

Chez
les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux
sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone
folliculo-stimulante) et/ou d'estradiol doivent être mesurés avant
d'instaurer le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN. Seules les femmes
ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE
EVOLUGEN.

Insuffisance rénale

Le
létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont
la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport
bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes
avant l'administration de LETROZOLE EVOLUGEN.

Insuffisance hépatique

L'exposition
systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ
chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces
patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effet osseux

Le
létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les
femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou
ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de
leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant
ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées
pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la
prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et
étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement
séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans)
peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la
patiente (voir rubriquesPosologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Tendinite et rupture de tendon

Des
tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une
surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex.
une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint
(voir rubrique Effets indésirables).

Autres mises en garde

L'administration
concomitante de LETROZOLE EVOLUGEN avec le tamoxifène, avec d'autres
anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit
être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l'action
pharmacologique du létrozole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient du lactose et du sodium

Les
patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec LETROZOLE EVOLUGEN.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage; le traitement sera symptomatique et de soutien.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE EVOLUGEN ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE EVOLUGEN peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Classe
pharmacothérapeutique : Traitements endocriniens. Antagonistes
hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de l'aromatase, code ATC :
L02BG04

Effets pharmacodynamiques

L'élimination
de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une
réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend
de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est
instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des
estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les
androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et
la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La
suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus
périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par
une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le
létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe
l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème
du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de
la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce
complexe est présent.

Chez la femme
ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5
mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et
d'estradiol de respectivement 75, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs
initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez
des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade
avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les
concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate
d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes
les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la
plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés
au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui
indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec
ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du
traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition
de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique.
Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée.
Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de
17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine
plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées
par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de
stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par
des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg ; 1 mg ; 2,5 mg ; et
5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production
d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en
glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune
modification des concentrations plasmatiques des androgènes
(androstènedione et testostérone) n'a été observée chez les femmes
ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et
2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations
plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes
ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce
qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque
pas d'accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques
de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas
modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de
T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude
BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans
laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à
un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été
randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant
5 ans ; B. letrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi
de letrozole pendant 3 ans ; D. letrozole pendant 2 ans suivi du
tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère
principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ;
les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai
de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à
distance (SSMD), la survie globale (SG) , la survie sans maladie
systémique (SSMS) , le développement d'un cancer du sein controlatéral
invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le
Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary
Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en
monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement
séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32
mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau
4 : Analyse principale : survie sans maladie et survie globale,
après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois 
(population en intention de traiter)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2Evénements
de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance,
cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre
qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L'analyse
des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms
Analysis) apportant une actualisation à long terme de l'efficacité de
Letrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie
(durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le
Tableau 5.

Tableau
5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie
et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en
intention de traiter)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements
de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance,
cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre
qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse
des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question
principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel
par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie.
Il n'a pas été observé de différences significatives entre le
traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans
maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie
systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS)
(Tableau 6).

Tableau
6 Analyse des traitements s maladie systémique (SDFS) ou de survie sans
métastases à distance (DDFS) hormonal initial (population d'analyse des
traitements sSDFS sans maladie avec le létrozole comme trai

1
Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives
autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement /
au-delà de deux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les
comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis
la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes
de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie
systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau
7 Analyses des traitements sableau 7). depuis la randomisation pour la
survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses
des traitements spopulationrvie globale, de survie s

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L'étude
D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en
ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le
létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le
profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été
randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène
pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À
24 mois, on a observé une différence statistiquement significative
sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis
lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le
bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le
bras tamoxifène.

Aucune patiente
avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les
2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie
initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la
période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il
n'a pas été observé de différence significative entre les traitements
en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le
bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans
le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de
16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette
diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois.
Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été
relativement stables au cours du temps, avec une différence
statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps
d'évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au
cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées
atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou
inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5
à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit FEMARA soit un
placebo pendant 5 ans.

Le
critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie
comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive
loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein
controlatéral.

La première analyse
intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25
% des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré
que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive
du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95
% IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a
été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de
différence significative en termes de survie globale : (Létrozole 51
décès ; placebo 62 ; HR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par
conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse
intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du
bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par Létrozole
pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes
éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de
recevoir letrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du
placebo à letrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à
106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La
durée médiane de traitement par Létrozole après le changement de
traitement a été de 40 mois.

L'analyse
finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la
réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le
létrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

1
Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du
bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement
- c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une
période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses
présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3
Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole :
récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein
controlatéral.

4 Analyse
exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement
de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans
la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au
cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et
vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux
valeurs initiales ont été plus importantes avec létrozole qu'avec le
placebo. La seule différence statistiquement significative a été
observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution
médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans
la sous-étude de l'étude MA-17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu
de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le
taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans
la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'y pas été observé
de différences significatives entre les traitements sur le score total
de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale
ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle
MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation
estrogénique-bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général
pendant la première année de traitement) a été significativement plus
élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le
placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux
bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence
statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une
étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées
atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir
létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au
début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de
stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était
candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de
l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans
le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001).
Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole
35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34
% versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie
mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras
létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02).
Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation
clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes
traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un
essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole 2,5 mg et
le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes
ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907
patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée
de survie sans progression (critère principal), de réponse objective,
de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

La
durée de survie sans progression a été significativement plus longue et
le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole
qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée
ou non. La durée de survie sans progression a été significativement
plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La
durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour
létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant
une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois
pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant
des métastases viscérales.

Dans le
protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en
progression soit de faire un cross-over (changer de traitement pour
recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ
50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement
36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les
patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour
les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le
traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un
cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale
médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test
p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de létrozole sur la
survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux
essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de
létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol
et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du
sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La
durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente
entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des
différences statistiquement significatives ont été observées en faveur
du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux
de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et
en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie
globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (p =
0,2).

Dans la seconde étude, la
différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et
l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p =
0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à
l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de
survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p
= 0,002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L02BG04
• Classe pharmacothérapeutique : Létrozole
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 64849151
• Laboratoire titulaire AMM : Evolupharm (16/05/2012)
• Laboratoire exploitant : Evolupharm

Sources :