LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

· Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ZENTIVA est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZENTIVA n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE ZENTIVA chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE ZENTIVA doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

• Infection urinaire
• Douleur tumorale
• Leucopénie
• Réaction anaphylactique
• Hypercholestérolémie
• Anorexie
• Augmentation de l'appétit

Résumé du profil de tolérance

Les
fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont
principalement basées sur les données recueillies au cours des études
cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers
des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec létrozole
et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement
adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets
indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits
au cours des premières semaines de traitement.

Les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études
cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les
arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les
effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire
avec létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une
ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements
cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et
thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets
indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les
fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont
principalement basées sur les données recueillies au cours des études
cliniques.

Les effets indésirables
suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir
des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après
commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les
effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus
fréquents en premier, en utilisant la convention suivante :

· très fréquent : ≥ 10 %

· fréquent : ≥ 1 % - < 10 %

· peu fréquent : ≥ 0,1 % - < 1 %

· rare : ≥ 0,01% - < 0,1 %

· très rare : < 0,01 ù

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains
effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement
différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux
ci-dessous présentent des informations sur les différences
significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 - Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Tableau 3 - Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans
le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le
Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés
respectivement pour létrozole et le tamoxifène (durée de traitement
médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une
intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans
le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour
létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo
(durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor
nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les évènements marqué d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se
reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements
indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans
le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de
fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les
patientes traitées par létrozole (fractures : 10,4 %,
ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo
(respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de
traitement a été de 5 ans pour létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du
médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

• Préménopause
• Grossesse
• Allaitement
• Sujet de sexe masculin
• Fille prépubère
• Femme non ménopausée
• Intolérance au lactose

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

· Préménopause.

· Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

· Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

• Insuffisance rénale (Clcr < 10 ml/mn)
• Insuffisance hépatique sévère
• Facteurs de risque d'ostéoporose
• Tendinite
• Rupture tendineuse
• Antécédent de fracture

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d'estradiol doivent être mesurés avant d'instaurer le traitement par LETROZOLE ZENTIVA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance rénale

LETROZOLE ZENTIVA n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l'administration de LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets osseux

LETROZOLE ZENTIVA est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p.ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique Effets indésirables).

Autres mises en garde

L'administration concomitante de LETROZOLE ZENTIVA avec le tamoxifène, avec d'autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comme les comprimés contiennent du lactose, LETROZOLE ZENTIVA n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu'une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ZENTIVA ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE ZENTIVA peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

Classe pharmacothérapeutique :
Inhibiteurs enzymatiques. Inhibiteur non-stéroïdiens de l'aromatase
(inhibiteur de la biosynthèse des estrogènes) ; agent
anticancéreux apparentés : inhibiteur de l'aromatase, code
ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination
de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une
réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend
de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est
instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des
estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les
androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et
la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La
suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus
périphériques et du tissu tumoral lui- même peut donc être obtenue par
une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le
létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe
l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème
du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de
la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce
complexe est présent.

Chez la femme
ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg,
0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations
sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75%, 78 % et
78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale
est obtenue en 48-78 h.

Chez
des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade
avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué
les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate
d'estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs
initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures
ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate
d'estrone se sont situées au- dessous de la limite de détection des
méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus
marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est
maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition
de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique.
Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée.
Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de
17-hydroxy- progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine
plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées
par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de
stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par
des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg;
1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n'a mis en évidence aucune
diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait,
aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est
nécessaire.

Aucune modification des
concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et
testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne
santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et
2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des
concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des
patientes ménopausées traitées par des doses quotidienne de 0,1 mg
à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des
estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs
androgèniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes
traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la
fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude
BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans
laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du
sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été
randomisées selon l'un des traitements suivants :

· A. tamoxifène pendant 5 ans ;

· B. létrozole pendant 5 ans ;

· C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant3 ans ;

· D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le
critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie
(SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie
sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans
maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein
controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer
du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis)
basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A
et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D)
après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de
suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 - Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

²
Evénements de surviesans maladie : récidive locorégionale,
métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde
tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause
 sans antécédent de cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA - Monotherapy Arms Analysis)
apportant une actualisation à long terme de l'efficacité de létrozole
en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée
médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le
tableau 5.

Tableau
5 - Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans
maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population
en intention de traiter)

1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

²
Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale,
métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde
tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause 
sans antécédent de cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse
des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question
principale de l'étude BIG 1-98,à savoir si le traitement séquentiel par
le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il
n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement
séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS),
de survie globale (OS), de survie sans maladiesystémique (SDFS) ou de
survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau
6 - Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie
avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population
d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de
traitement)

1 Définition
du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un
cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans

² Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les
comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis
la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes
de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie
systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau
7 - Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour
la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses
destraitements séquentiels depuis la randomisation) séquentiels depuis
la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

Etude D2407

L'étude
D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en
ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le
létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le
profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées
pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans
puis le létrozole pendant 3 ans.

À
24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur
le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis
lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de

4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune
patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose
pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie
initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la
période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il
n'a pas été observé de différence significative entre les traitements
en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le
bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans
le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de
16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette
diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois.
Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été
relativement stables au cours du temps, avec une différence
statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps
d'évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au
cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées
atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou
inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5
à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit létrozole soit un
placebo pendant 5 ans.

Le critère
principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le
délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale,
de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La
première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian
d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au
moins 38 mois), a montré que létrozole avait significativement réduit
le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison
avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P =
0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que
soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence
significative en termes de survie globale : (létrozole 51
décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56,
1,19).

Par conséquent, l'aveugle a
été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été
poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été
autorisées à passer au traitement par létrozole pendant une durée
allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en
rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir létrozole.
L'analyse finale a inclus 1551 femmes passées du placebo à létrozole
après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant
la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de
traitement par létrozole après le changement de traitement a été de
40mois.

L'analyse finale conduite
après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative
du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.

Tableau 8 - Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

HR = hazard ratio

IC = intervalle de confiance

1 Lorsque
l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras
placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement
- c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une
période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses
présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3 Définition
des événements de survie sans maladie selon le protocole :
récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein
controlatéral.

4 Analyse
exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement
de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans
la sous-étude de l'étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au
cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et
vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux
valeurs initiales ont été plus importantes avec létrozole qu'avec le
placebo. La seule différence statistiquement significative a été
observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution
médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans
la sous-étude de l'étude MA-17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu
de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le
taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans
la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé
de différences significatives entre les traitements sur le score total
de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale
ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle
MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation
estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général
pendant la première année de traitement) a été significativement plus
élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le
placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux
bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence
statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une
étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées
atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir
létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois.
Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de
stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était
candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de
l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 %
dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02).
Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation
clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des
patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées
par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un
essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole
(létrozole) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de
première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du
sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été
supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression
(critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du
traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 - Résultats du suivi médian de 32 mois

La
durée de survie sans progression a été significativement plus longue et
le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole
qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée
ou non. La durée de survie sans progression a été significativement
plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La
durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour
létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes
ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de
8,3 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez
les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans
le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en
progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour
recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude.

Environ
50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré
pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de
17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du
tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du
tamoxifène suivi de létrozole.

Le
traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un
cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale
médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène
(logrank test p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage de
létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude
en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux
essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de
létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de
mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un
cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La
durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente
entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p=0,07). Des
différences statistiquement significatives ont été observées en faveur
du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de
taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %,
p=0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p=0,04). La
survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2
bras (p=0,2).

Dans la seconde étude,
la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et
l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p=0,06).
Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à
l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p=0,008), de
survie jusqu'à échec du traitement (p=0,003) et de survie globale
(p=0,002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.

• Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
• Voie d'administration : Orale
• Code ATC : L02BG04
• Classe pharmacothérapeutique : Létrozole
• Conditions de prescription et de délivrance : Liste I
• Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 69034542
• Laboratoire titulaire AMM : Zentiva france (28/06/2010)
• Laboratoire exploitant : Zentiva france

Sources :